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¿Vivirán las neuronas después de la muerte de un humano? Si es así, ¿cuánto tiempo?

¿Vivirán las neuronas después de la muerte de un humano? Si es así, ¿cuánto tiempo?



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No sé si esto es correcto o no, pero escuché esto de un amigo y quiero obtener una explicación clara sobre esto. Espero que haya alguien que pueda ayudarme.


Creo que eso depende un poco de cómo muere el ser humano, en particular de las condiciones. Si mueren en un ambiente muy frío (digamos en la cima de una cordillera helada), se congelarán y los procesos metabólicos se ralentizarán considerablemente, al igual que la muerte celular. Pero tal ralentización basada en la hipotermia es un caso especial. Normalmente, si su corazón se detiene o no está recibiendo oxígeno a su cerebro (tal vez debido a un derrame cerebral), sus neuronas comenzarán a morir con bastante rapidez. Dentro de muchos minutos, seguramente habrá una considerable pérdida permanente de células, ciertamente en unas horas. Si el oxígeno se agota significativamente, la producción de ATP también disminuirá significativamente. Si esto sucede, los diversos procesos dependientes de ATP se ralentizarán a un lento (incluida la Na / K ATPasa y otras bombas y canales de iones que son necesarios para mantener y cambiar la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de la celda). Esto en sí mismo es suficientemente malo, ya que muchas de las enzimas y mecanismos que dependen de la diferencia de voltaje fallarán (y probablemente una razón suficiente para que muchas células comiencen a morir), pero uno de los efectos de esto es aparentemente un aumento en el glutamato extracelular, que en última instancia conduce (a través de los receptores NMDA, por ejemplo) a un influjo de iones calcio en las neuronas. Demasiados iones de calcio vuelven a ser tóxicos para una variedad de procesos dentro de la célula y es una razón adicional y importante para la muerte de las células neuronales.

En resumen, hasta donde yo sé, las neuronas no se lo pasan bien viviendo sin suficiente oxígeno y por lo tanto después de una típica muerte humana.


El experimento de Libet y sus implicaciones para la voluntad consciente

El Dr. Peter Clarke considera si los experimentos de Benjamin Libet cuestionan la realidad de la voluntad humana. Aunque es un documento bastante técnico, el Dr. Clarke deja en claro que hay mucho más en la discusión y mucha más incertidumbre de lo que se permite en las interpretaciones populares de estos experimentos. Ya sea que mantenga o no la misma posición filosófica sobre el monismo y el dualismo que el Dr. Clarke, este artículo le ayudará a desafiar las interpretaciones de los experimentos de Libet que niegan la realidad de la voluntad consciente humana.

Resumen: Se ha interpretado que un famoso experimento de Benjamin Libet y sus colegas muestra que nuestros cerebros inician movimientos voluntarios antes de que nos demos cuenta de haber decidido movernos, y que esto pone en tela de juicio la eficacia de nuestra voluntad. Estas afirmaciones han sido refutadas por muchos neurocientíficos y filósofos. Este documento proporciona una introducción a la controversia.

Los experimentos neurofisiológicos de Benjamin Libet y sus colaboradores en la década de 1980 [1] han sido interpretados por los autores y muchos otros como mostrando que nuestros cerebros inician movimientos voluntarios conscientes, así como la voluntad de moverse antes de que seamos conscientes de la voluntad de movernos. . Me referiré a esta afirmación como la afirmación de Libet de brevedad. Es controvertido, pero si es válido tendría importantes implicaciones para nuestra comprensión de cómo la mente se relaciona con el cerebro y para el papel de la voluntad consciente en la realización de acciones voluntarias. Antes de entrar en detalles sobre el experimento de Libet, primero debo proporcionar alguna información sobre la relación mente-cerebro y la neurofisiología del movimiento voluntario.


Las células cerebrales pueden sobrevivir al cuerpo

Las células cerebrales pueden vivir al menos el doble de tiempo que los organismos en los que residen, según una nueva investigación.

El estudio, publicado hoy (25 de febrero) en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, encontró que las neuronas de ratón, o células cerebrales, implantadas en ratas pueden sobrevivir con las ratas hasta la vejez, el doble de la vida útil de las ratas. los ratones originales.

Los hallazgos son una buena noticia para los entusiastas de la extensión de la vida.

"Estamos prolongando lenta pero continuamente la vida de los seres humanos", dijo el coautor del estudio, el Dr. Lorenzo Magrassi, neurocirujano de la Universidad de Pavía en Italia.

Entonces, si la esperanza de vida humana pudiera extenderse a 160 años, "entonces no perderá sus neuronas, porque sus neuronas no tienen una vida fija".

Células de larga vida

Si bien la mayoría de las células del cuerpo humano se reemplazan constantemente, los humanos nacen con casi todas las neuronas que tendrán. [10 datos curiosos sobre el cerebro]

Magrassi y sus colegas querían saber si las neuronas podrían sobrevivir a los organismos en los que viven (salvo enfermedades degenerativas como el Alzheimer).

Para hacerlo, los investigadores tomaron neuronas de ratones y las implantaron en el cerebro de unos 60 fetos de rata.

Luego, el equipo dejó que las ratas vivieran toda su vida, sacrificándolas cuando estaban moribundas y era poco probable que sobrevivieran durante más de dos días, y luego inspeccionó sus cerebros. La vida útil de los ratones era de solo 18 meses, mientras que las ratas vivían normalmente el doble.

Se descubrió que las ratas eran completamente normales (aunque no más inteligentes), sin signos de problemas neurológicos al final de sus vidas.

Y las neuronas que habían sido trasplantadas de ratones aún estaban vivas cuando las ratas murieron. Eso significa que es posible que las células hubieran sobrevivido incluso más tiempo si hubieran sido trasplantadas a una especie de vida más larga.

Extensión de vida

Los hallazgos sugieren que nuestras células cerebrales no fallarán antes que nuestros cuerpos.

"Piensa en lo terrible que podría ser si sobrevives a tu propio cerebro", dijo Magrassi a WordsSideKick.com.

Si bien los hallazgos se realizaron en ratas, no en humanos, también podrían tener implicaciones para los trasplantes neuronales que podrían usarse para enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, dijo Magrassi.

Pero el hecho de que las células cerebrales puedan vivir indefinidamente no significa que los humanos puedan vivir para siempre.

El envejecimiento depende de más que la duración de la vida de todas las partes individuales del cuerpo, y los científicos aún no comprenden exactamente qué causa el envejecimiento de las personas, dijo Magrassi.


Acerca de esta noticia de investigación genética

Fuente: Universidad de Illinois en Chicago
Contacto: Jackie Carey y # 8211 Universidad de Illinois en Chicago
Imagen: La imagen se atribuye al Dr. Jeffrey Loeb / UIC

Investigacion original: Acceso abierto.
& # 8220 Cambios selectivos dependientes del tiempo en la actividad y expresión génica específica de la célula en el cerebro humano post mortem & # 8221 por Fabien Dachet, James B. Brown, Tibor Valyi-Nagy, Kunwar D. Narayan, Anna Serafini, Nathan Boley, Thomas R. Gingeras , Susan E. Celniker, Gayatry Mohapatra y Jeffrey A. Loeb. Informes científicos


¿Tienen las neuronas una opción en la muerte?

En un artículo que aparece en este número de La Revista Estadounidense de Patología, Cribbs y sus colegas 1 presentan pruebas convincentes de la activación de la caspasa en neuronas vulnerables en la enfermedad de Alzheimer (EA) basada en la escisión específica mediada por caspasa de una proteína sustrato. Estos hallazgos añaden la proteína del citoesqueleto fodrina a los productos de escisión de la actina y del precursor de la proteína amiloide & # x003b2 (A & # x003b2PP) que demuestran la activación de la caspasa en la EA. 2,3 Lo que falta en este análisis, para que estos datos sean consistentes con una cascada apoptótica, es la condensación / fragmentación nuclear y la muerte a una velocidad predicha a partir de la presentación de eventos terminales de muerte celular en la mayoría de las neuronas vulnerables. En artículos anteriores, hemos argumentado que la dinámica de la muerte por apoptosis, que requiere solo horas, excluye el despliegue amplio de apoptosis para una enfermedad crónica como la EA. 4,5 Aquí también argumentamos que los cambios considerados apoptóticos en sistemas simples pueden no ser De buena fe apoptosis en sistemas vivos complejos que utilizan toda la información disponible para mantener el equilibrio homeostático.

La complejidad de los sistemas biológicos presenta tan a menudo un desafío tan formidable que es difícil concebir que todo se base en interacciones clasificadas como enlaces covalentes, iónicos, de van der Waals y de hidrógeno entre un pequeño número de especies atómicas. A partir de reglas tan simples, se definen el código genético, la morfogénesis subcelular y organísmica, la estructura social y la biosfera, y lo han sido desde que ha existido la vida en la tierra. Con reglas simples, los enfoques reduccionistas han servido bien a la biología moderna para sondear las vías básicas, pero cuando tan pocas características subyacen a una complejidad que por su naturaleza se autorregula, por necesidad los elementos deben tener multiplicidad de acción entre los determinantes en lugar de la singularidad. requerido por la biología reduccionista. Este aspecto no ha sido más claro que los resultados de la genética inversa. En la mayoría de los casos, la función de las proteínas relacionadas con la enfermedad no está definida. Esto se debe no a la falta de función identificada, sino a la multiplicidad de funciones identificadas, lo que sugiere que la multiplicidad, no la singularidad, es una propiedad intrínseca de los sistemas biológicos. En lugar de ocupar un papel único, las proteínas, las vías, los sistemas de órganos y las especies ocupan el nicho disponible, que, al igual que los individuos, están determinados por factores intrínsecos (composición) y extrínsecos (ambientales).

Los enormes recursos y los intensos esfuerzos invertidos en la investigación de la EA nos han permitido confrontar las distinciones entre singularidad y multiplicidad. En este número de la diario, Cribbs y colegas 1 examinan el caso de la apoptosis como mecanismo de muerte neuronal en la EA. Como se indicó anteriormente, encontraron que se pueden añadir fragmentos de fodrina mediada por caspasa a actina y A & # x003b2PP como evidencia de la activación de la apoptosis como mecanismo de muerte de células neuronales en la EA. Aunque describieron la activación de caspasa como neurítica, sináptica, somática o mitocondrial, la activación no marca De buena fe muerte neuronal en la EA. En cambio, los investigadores mezclan metáforas de singularidad y multiplicidad. In vitro, los cambios apoptóticos siempre conducen a la muerte (singularidad), mientras que en vivo, no necesariamente lo hacen (multiplicidad). En el cultivo de tejidos, la muerte de cada neurona es un evento singular, que cambia poco las posibilidades de supervivencia de su vecino en el plato y ciertamente no las de otras placas en la incubadora. Por el contrario, la pérdida de neuronas en el cerebro humano pone en peligro la supervivencia del individuo, su familia y, hasta cierto punto, la sociedad en su conjunto, ya que promueve el desequilibrio y la inestabilidad. Si bien el dinamismo es fundamental para la vida, la inestabilidad puede destruir rápidamente el sistema, y ​​la destrucción y la eliminación se favorecen solo si promueve una organización de nivel superior.

La apoptosis es un programa para eliminar células perjudiciales para la organización de nivel superior en el desarrollo, neoplasia o después de un daño irreparable. Que tantos signos de apoptosis se activen en las neuronas en la EA puede conciliarse si suspendemos el reduccionismo y aceptamos que una de las vías por las que las células se enfrentan al estrés es la activación de varios cambios proteolíticos y estructurales, no como el evento próximo a la muerte sino como una reconfiguración de la homeostasis celular. A diferencia de los órganos homogéneos, donde la muerte de las células dañadas podría ser deseable, en el cerebro adulto, la conservación de la topografía de las células cerebrales es fundamental. Por lo tanto, es probable que la evolución haya promovido la supervivencia neuronal a toda costa (ver más abajo) de modo que, en el contexto de un cerebro humano, una multiplicidad de respuestas funcionará para promover la supervivencia neuronal a través de factores no vistos. in vitro y tal vez ni siquiera en en vivo modelos que tienen balances homeostáticos no fisiológicos. Un ejemplo de esto son los ratones que sobreexpresan A & # x003b2PP, que muestran depósitos de amiloide - & # x003b2 (A & # x003b2) y otros cambios de la EA. 6 En estos ratones, A & # x003b2 está siendo reclutado de manera inapropiada a una escena en la que no es requerido ni deseado, y su presencia puede iniciar cambios provenientes de él, así como los cambios que normalmente lo preceden. En cambio, A & # x003b2 y tau fosforilada pueden ser fundamentales para la homeostasis en la EA. La clasificación como el originador de la enfermedad (singularidad) o como irrelevante para la enfermedad perjudica la multiplicidad de roles que A & # x003b2 o tau fosforilada pueden estar desempeñando. Los aumentos en ambos durante una lesión a cualquier edad, así como el principio central de la biología de la preservación de orden superior, abogan por una función homeostática de las respuestas inducidas en la enfermedad más que por un papel etiológico. La función de una proteína puede estar ausente o ser aberrante con una mutación genética, un argumento ciertamente respaldado por las anomalías en ratones que sobreexpresan A & # x003b2PP normal o tau normal, pero promovido por mutaciones en cualquiera de ellas. Con una presión tan fuerte para vivir, como ocurre durante el envejecimiento normal, no es de extrañar que las neuronas, y posiblemente otras células posmitóticas, tengan una redundancia inusual en su capacidad para responder a las agresiones induciendo señales antiapoptóticas, y este equilibrio es lo que define homeostasis neuronal en la EA. En lugar de sucumbir a la puerta de la muerte, las neuronas seleccionan otros portales. Sostenemos que son estas elecciones las que definen la longevidad neuronal en el envejecimiento normal, así como la persistencia neuronal en la EA.


Yale captura el primer video de un cerebro limpiando neuronas muertas

En el cuerpo humano promedio, decenas de miles de millones de células mueren todos los días. Es un proceso natural, importante para mantener el cuerpo sano. Ahora, por primera vez, los investigadores de la Facultad de Medicina de Yale han imaginado directamente la muerte de las neuronas en ratones, así como cómo el cuerpo las elimina después.

Aunque pueda parecer que las células cerebrales son cosas que definitivamente querrá conservar, es mejor deshacerse de las que no funcionan. Después de todo, la acumulación de células muertas puede dañar el sistema nervioso y se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas.

Para prevenir esto, el cerebro, y de hecho el resto del cuerpo, tiene un proceso natural que elimina las células muertas. Pero los científicos no han estado seguros de los mecanismos exactos que operan durante este proceso de "remoción de cadáveres" celular.

Entonces, para el nuevo estudio, los investigadores de Yale observaron más de cerca lo que estaba sucediendo. Usando un nuevo sistema al que llaman "2Phatal", el equipo indujo la muerte de células cerebrales específicas en ratones vivos y observó cómo las células marcadas con fluorescencia limpiaban el desorden.

El equipo descubrió que intervinieron tres tipos de células, cada una con una función diferente. Todas estas eran células gliales, que rodean y sostienen neuronas. En las primeras horas después de la muerte celular, la microglía pululaba sobre el cuerpo principal de la neurona muerta para despejarla. Mientras tanto, los astrocitos limpiaron las dendritas conectadas. Mientras tanto, las células NG2 se incorporarían según fuera necesario.

Aunque cada tipo de célula tenía sus preferencias sobre qué parte de la célula muerta "comían", el equipo notó que si un tipo de célula se volvía incapaz de sentir y engullir la célula moribunda, otros tipos de células se sumergían, asegurando que el trabajo se cumpliera. hecho incluso si se completó más lentamente.

Curiosamente, en los cerebros envejecidos, las células gliales parecían funcionar mucho más lentamente, tardando hasta el doble de tiempo en eliminar la neurona muerta. Esto, dice el equipo, podría implicar el proceso en enfermedades neurodegenerativas que vienen con la edad.

“Presumiblemente, si las células están muriendo y no se eliminan de manera eficiente, los desechos podrían estar causando más daño e inflamación”, dice Jaime Grutzendler, investigador principal del estudio. "Y si podemos eliminar las células moribundas de manera eficiente, ¿podemos prevenir la neurodegeneración relacionada con la edad?"

La investigación fue publicada en la revista Avances de la ciencia. Vea las células que limpian la neurona muerta en el video a continuación.


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Las muestras de tejido cerebral de personas de todas las edades sugieren que dejamos de desarrollar nuevas neuronas en la adolescencia

Era una idea tentadora que parecía ser confirmada por un puñado de estudios científicos: que el cerebro humano podía agregar más neuronas a sus circuitos incluso después de haber alcanzado la madurez.

Pero una nueva investigación sugiere que, después de todo, puede que ese no sea el caso.

Los hallazgos, publicados el miércoles en Nature, seguramente causarán sensación, dijo Amar Sahay, profesor del Harvard Stem Cell Institute que no participó en el trabajo.

"Pero eso es ciencia", dijo Sahay. "No siempre es una línea recta del punto A al punto B. A veces es un camino sinuoso".

Los investigadores han sabido durante décadas que muchos animales, incluidos ratones, canarios y monos, tienen la capacidad de producir nuevas neuronas a lo largo de sus vidas en un proceso conocido como neurogénesis.

Un pequeño número de artículos había indicado que los humanos también poseían esta capacidad, específicamente en una región interior del cerebro conocida como hipocampo, que está asociada con la memoria.

Un equipo de UC San Francisco esperaba ver evidencia de esta neurogénesis en acción.

Los miembros del equipo examinaron muestras de tejido cerebral recolectadas de 59 sujetos humanos que tenían desde un feto de 14 semanas hasta un hombre de 77 años. Pero no pudieron encontrar lo que buscaban.

En cambio, su investigación reveló que la neurogénesis en humanos disminuye considerablemente después de un año de vida. Después de la adolescencia, parece detenerse por completo.

Los hallazgos sorprendieron un poco al equipo de investigación.

“Entramos en este trabajo pensando que íbamos a encontrar evidencia de neurogénesis porque otros grupos lo hicieron”, dijo la Dra. Mercedes Paredes, profesora asistente de neurología en UCSF y una de las líderes del estudio. "Así que en realidad nos sorprendió no ver ninguna evidencia de ello en nuestras muestras de adultos".

Las neuronas son células de formas extrañas que procesan y transmiten información en el cerebro. Arturo Alvarez-Buylla, el investigador principal del estudio, los describió como semiconductores del cerebro.

La gran mayoría de neuronas se generan durante el desarrollo fetal. Pero los científicos han demostrado que en algunas regiones del cerebro, se pueden seguir produciendo nuevas neuronas en animales adultos.

"Es realmente una hazaña de la biología", dijo Alvarez-Buylla. "La célula tiene que nacer, luego migrar e integrarse en el tejido, hacer nuevas extensiones para conectarse con otras células, y luego tiene que contribuir a la función cerebral".

Aunque este proceso ha sido bien estudiado en animales, solo un puñado de esfuerzos ha buscado descubrir si la neurogénesis también ocurre en personas después de la niñez.

"Es complicado", dijo Paredes. "Es difícil estudiar el tejido del cerebro humano, no solo para obtener las muestras, sino para saber cómo analizarlas y tener confianza en el resultado".

Las muestras utilizadas en este trabajo fueron recolectadas en hospitales de San Francisco, Los Ángeles, China y España. La mayor parte del tejido cerebral se recuperó de personas que acababan de morir, pero se obtuvieron 22 muestras de personas vivas que estaban siendo operadas como tratamiento para la epilepsia.

“En esos casos pudimos obtener el tejido muy rápidamente, preservarlo de la mejor manera posible y luego analizarlo con menos preocupación por la degradación”, dijo Paredes.

En lugar de buscar nuevas neuronas ellos mismos, los autores buscaron combinaciones de proteínas que estén asociadas con neuronas jóvenes o con las células madre que se convertirían en nuevas neuronas.

Para asegurarse de que no había ningún error con su método de detección, los autores intentaron encontrar evidencia de crecimiento de nuevas neuronas en el tejido cerebral fetal, donde estaban seguros de que se estaban desarrollando nuevas neuronas. Y de hecho, cuando miraron el hipocampo fetal, pudieron ver que estaba lleno de neuronas jóvenes.

“Entonces, en ese caso, pensamos, definitivamente tenemos las herramientas para verlos”, dijo Paredes.

A continuación, comprobaron que sus métodos fueran capaces de detectar la neurogénesis en el cerebro de los adultos.

Para ver si ese era el caso, analizaron dos muestras de autopsias de adultos y buscaron evidencia de neuronas jóvenes en otra región del cerebro que se sabe que produce nuevas neuronas en la infancia. Allí, los autores encontraron ejemplos de neuronas jóvenes, pero muy pocos.

“Eso nos mostró que tenemos la capacidad de detectarlos, incluso en casos de adultos”, dijo Paredes.

Una vez que se convencieron de que no había nada malo en su técnica de detección, los miembros del equipo se dispusieron a dar sentido a sus datos.

Su investigación reveló que hay significativamente menos neuronas inmaduras en el cerebro de un año en comparación con las etapas anteriores de la vida. Además, la muestra más antigua en la que todavía vieron evidencia de neuronas jóvenes provino de un niño de 13 años.

“Esta fue una tarea muy extensa y detallada que es fundamental para el campo”, dijo Sahay.

Los autores compartieron algunas ideas sobre por qué sus hallazgos están en desacuerdo con trabajos anteriores sobre neurogénesis en humanos. Por ejemplo, escribieron que las técnicas de detección utilizadas por otros equipos para revelar neuronas jóvenes pueden ser menos confiables de lo que se pensaba anteriormente.

Pero también dijeron que es necesario trabajar más para comprender exactamente lo que está sucediendo en el cerebro humano.

"Hay solo un puñado de estudios que ya han intentado analizar esto, y llegaron a conclusiones tremendamente diferentes", dijo Shawn Sorrells, investigador principal del laboratorio de Alvarez-Buylla que codirigió el trabajo. "Sentimos que había espacio para otra voz sobre esto y otro conjunto de datos que podrían proporcionar más pistas sobre lo que está sucediendo en los humanos".

Añadió que reconciliar todos los diversos hallazgos es "parte de la empresa científica".

Una de las razones por las que los científicos están tan interesados ​​en la posibilidad de la neurogénesis humana adulta es que sugiere una forma en que el cerebro humano podría repararse a sí mismo, dijo Alvarez-Buylla.

"Una nueva neurona creada en el cerebro sería una herramienta increíble para reparar cerebros", dijo.

Los autores del estudio y otros expertos en el campo estuvieron de acuerdo en que no hay razón para renunciar al sueño de que algún día la neurogénesis podría aprovecharse para ayudar a los humanos.

"La conclusión no es que no tenga sentido estudiar la neurogénesis", dijo Sahay. "La neurociencia está repleta de ejemplos de cómo restaurar la plasticidad en el cerebro".

Quizás el trabajo futuro revelará qué mecanismos están utilizando los animales para generar nuevas neuronas en la edad adulta, así como también cómo se podría enseñar al cerebro humano a dominar esta desafiante hazaña, dijeron los científicos.

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2:35 p.m .: Esta historia se ha actualizado con información adicional en todo momento.

Esta historia se publicó originalmente a las 10:30 a.m.

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Deborah Netburn es redactora de artículos del Los Angeles Times. Se incorporó al periódico en 2006 y ha cubierto entretenimiento, hogar y jardín, noticias nacionales, tecnología y, más recientemente, ciencia.


Mecanismos genéticos del envejecimiento

En los primeros días del estudio molecular del envejecimiento, muchas personas se mostraban escépticas de que valiera la pena investigarlo. Cynthia Kenyon, una investigadora pionera en esta área en la Universidad de California, San Francisco, describió las actitudes a fines de la década de 1980: “El campo del envejecimiento en ese momento era considerado un remanso por muchos biólogos moleculares, y los estudiantes no estaban interesados, o incluso les repugnaba la idea. Muchos de mis colegas de la facultad sintieron lo mismo. Uno me dijo que me caería del borde de la Tierra si estudiaba el envejecimiento ".

Eso se debió a que muchos científicos pensaron que el envejecimiento (más específicamente, el envejecimiento) debe ser un proceso pasivo bastante aburrido a nivel molecular, nada más que el resultado natural del desgaste de las cosas. Los biólogos evolucionistas argumentaron que el envejecimiento no podría ser regulado por ningún mecanismo complejo o evolucionado porque ocurre después de la edad de reproducción, cuando la selección natural ya no tiene la oportunidad de actuar. Sin embargo, Kenyon y un puñado de colegas pensaron que si los procesos involucrados en el envejecimiento estaban conectados a procesos que actuaban antes en la vida de un organismo, la historia real podría ser más interesante de lo que la gente pensaba. Mediante un trabajo cuidadoso, a menudo mal financiado, sobre Caenorhabditis elegans, el gusano redondo del laboratorio, sentaron las bases para lo que ahora es un campo bullicioso.

Un hallazgo temprano clave fue que la inactivación de un gen llamado daf-2 fue fundamental para extender la vida útil de los gusanos. "daf-2 los mutantes eran las cosas más asombrosas que jamás había visto. Eran activos y saludables y vivían más del doble de lo normal ”, escribió Kenyon en una reflexión sobre estos experimentos. “Parecía mágico pero también un poco espeluznante: deberían haber estado muertos, pero ahí estaban, moviéndose”.

Este gen y un segundo llamado daf-16 Ambos participan en la producción de estos efectos en los gusanos. Y a medida que los científicos llegaron a comprender las actividades de los genes, se hizo cada vez más claro que el envejecimiento no está separado de los procesos que controlan el desarrollo de un organismo antes de la edad de madurez sexual, utiliza la misma maquinaria bioquímica. Estos genes son importantes en la vida temprana, ya que ayudan a los gusanos a resistir condiciones estresantes durante su juventud. A medida que los gusanos envejecen, la modulación de daf-2 y daf-16 luego influye en su salud y longevidad.

Estos sorprendentes resultados ayudaron a llamar la atención sobre el campo, y durante las siguientes dos décadas, muchos otros descubrimientos iluminaron una misteriosa red de vías de transducción de señales, donde una proteína se une a otra proteína, que activa a otra, que apaga a otra y así sucesivamente. perturbado, puede alterar fundamentalmente la duración de la vida. En 1997, los investigadores habían descubierto que en los gusanos daf-2 es parte de una familia de receptores que envían señales activadas por la insulina, la hormona que controla el azúcar en sangre, y la hormona IGF-1, de estructura similar, factor de crecimiento similar a la insulina 1 daf-16 estaba más abajo en esa misma cadena. Al rastrear la vía equivalente en los mamíferos, los científicos encontraron que conducía a una proteína llamada FoxO, que se une al ADN en el núcleo, activando y desactivando un ejército oscuro de genes.

Quizás no sea sorprendente que todo se reduzca a la regulación de los genes, pero sugiere que los procesos que controlan el envejecimiento y la duración de la vida son enormemente complejos y actúan sobre muchos sistemas a la vez de formas que pueden ser difíciles de distinguir. Pero a veces, es posible arrojar un poco de luz sobre lo que está sucediendo, como en el nuevo periódico del grupo Yankner.


Muerte de neuronas en desarrollo: nuevos conocimientos e implicaciones para la conectividad

Y.-A. La dirección actual de Barde es Cardiff University, Sir Martin Evans Building, Museum Avenue, Cardiff CF10 3AX, Gales, Reino Unido.

Martijn P.J. Dekkers, Vassiliki Nikoletopoulou, Yves-Alain Barde Muerte de neuronas en desarrollo: nuevos conocimientos e implicaciones para la conectividad. J Cell Biol 11 de noviembre de 2013 203 (3): 385–393. doi: https://doi.org/10.1083/jcb.201306136

El concepto de que los tejidos diana determinan la supervivencia de las neuronas ha inspirado gran parte del pensamiento sobre el desarrollo neuronal en los vertebrados, sobre todo porque está respaldado por décadas de investigación sobre el factor de crecimiento nervioso (NGF) en el sistema nervioso periférico (SNP). Los descubrimientos recientes ahora ayudan a comprender por qué solo algunas neuronas en desarrollo dependen selectivamente de NGF. También indican que la supervivencia de la mayoría de las neuronas en el sistema nervioso central (SNC) no está simplemente regulada por factores de crecimiento únicos como en el SNP. Además, los componentes de la maquinaria de muerte celular han comenzado a ser reconocidos como reguladores de la degeneración axonal selectiva y la función sináptica, desempeñando así un papel fundamental en el cableado del sistema nervioso.

¿Por qué mueren tantas neuronas durante el desarrollo?

La muerte celular programada ocurre durante toda la vida, ya que el recambio celular es parte de la homeostasis y el mantenimiento en la mayoría de los órganos y tejidos. La situación en el sistema nervioso es principalmente diferente, ya que la gran mayoría de las neuronas experimentan su última ronda de división celular en las primeras etapas del desarrollo. Poco después de salir del ciclo celular, las neuronas comienzan a alargar los axones para inervar sus objetivos. Es durante este período que son altamente susceptibles a sufrir la muerte celular programada: un gran porcentaje, hasta el 50% en varios ganglios del sistema nervioso periférico (SNP), así como en varias áreas del sistema nervioso central (SNC), es eliminado en el momento en que se establecen las conexiones con otras células. Más adelante en el desarrollo, la propensión de las neuronas a iniciar la apoptosis disminuye progresivamente. La probabilidad de que una neurona sufra apoptosis parece estar determinada por una maquinaria apoptótica estrictamente regulada (resumida en la figura 1). Por lo tanto, la modulación de los niveles de expresión o la actividad de los componentes de este equilibrio apoptótico cambia la sensibilidad a las señales que promueven la muerte, lo que permite la restricción temporal de la muerte celular.

La muerte celular programada elimina muchas neuronas durante el desarrollo, incluso en organismos compuestos por pocas células, como Caenorhabditis elegans. Como las neuronas y sus objetivos se separan inicialmente, es posible que la generación inicial de una sobreabundancia de neuronas sea simplemente parte de un mecanismo para garantizar que los objetivos distales estén adecuadamente inervados (Oppenheim, 1991 Conradt, 2009 Chen et al., 2013). En varios tejidos distintos del sistema nervioso, la muerte celular programada se utiliza para eliminar células que ya no son necesarias, defectuosas o dañinas para la función del organismo. Sin embargo, existe una fuerte evidencia de que la eliminación de neuronas superfluas en el sistema nervioso en desarrollo no es esencial. Por ejemplo, los primeros trabajos en C. elegans reveló que prevenir la muerte celular programada no da como resultado alteraciones de comportamiento significativas (Ellis y Horvitz, 1986). En la cepa de ratón C57BL / 6, la deleción de las caspasas ejecutoras 3 y 7 (Fig.1) tiene un impacto neuropatológico y morfológico notablemente limitado en el SNC (Leonard et al., 2002 Lakhani et al., 2006) en comparación con el 129X1 / Cepa SvJ, en la que la deleción de estas caspasas provoca defectos del neurodesarrollo (Leonard et al., 2002). Se llegó a conclusiones similares bloqueando la vía dependiente de la proteína X asociada a Bcl-2 (BAX) en muchas poblaciones neuronales, incluidas las motoneuronas (Buss et al., 2006a). Un estudio reciente en la retina en desarrollo mostró que en ratones que carecen del regulador apoptótico central BAX, la distribución en mosaico normal de las células ganglionares de la retina intrínsecamente fotosensibles (ipRGC) estaba perturbada (Chen et al., 2013). Aunque esta distribución anormal es prescindible para la fotosensibilidad intrínseca de las ipRGC, es necesaria para establecer conexiones adecuadas con otras neuronas en la retina, lo cual es necesario para el fotoentrenamiento de bastón / cono (Chen et al., 2013). Aunque este hallazgo destaca un papel fisiológico de la muerte celular programada en el SNC, las consecuencias funcionales siguen siendo bastante decepcionantes ante un proceso que elimina un número tan grande de neuronas (Purves y Lichtman, 1984 Oppenheim, 1991 Miller, 1995 Gohlke et al. ., 2004). Por tanto, parece que la eliminación apoptótica de las neuronas sobrantes generadas durante el desarrollo sirve principalmente para optimizar el tamaño del sistema nervioso para que sea mínimo, pero suficiente.

Un sustrato molecular para la teoría neurotrófica

Cuantitativamente, la muerte celular programada de neuronas en el SNP y el SNC es más dramática cuando las neuronas comienzan a contactar las células que inervan. Because experimental manipulations such as target excision typically lead to the death of essentially all innervating neurons (Oppenheim, 1991), the concept emerged that the fate of developing neurons is regulated by their targets. This notion is often referred to as the “neurotrophic theory” (Hamburger et al., 1981 Purves and Lichtman, 1984 Oppenheim, 1991), but it is important to realize that it evolved in the absence of direct mechanistic or molecular support (Purves, 1988). Originally described as a diffusible agent promoting nerve growth, the eponymous NGF later provided a strong and very appealing molecular foundation for this theory (Korsching and Thoenen, 1983 Edwards et al., 1989 Hamburger, 1992). The tyrosine kinase receptor tropomyosin receptor kinase A (TrkA), which was initially identified as an oncogene (Martin-Zanca et al., 1986), was fortuitously discovered to be the critical receptor necessary for the prevention of neuronal cell death by NGF (Klein et al., 1991). Both the remarkable expression pattern of TrkA in NGF-dependent neurons and the onset of its expression during development (Martin-Zanca et al., 1990) provided further additional support for the neurotrophic theory. However, for a surprisingly long time, the question was not asked as to why only specific populations of neurons strictly depend on NGF for survival, while others do not. Indeed, it was only recently shown that TrkA causes cell death of neurons by virtue of its mere expression, and that this death-inducing activity is prevented by addition of NGF (Nikoletopoulou et al., 2010). These findings thus indicate that TrkA acts as a “dependence receptor,” a concept introduced after observations that various cell types die when receptors are expressed in the absence of their cognate ligands (Bredesen et al., 2005 Tauszig-Delamasure et al., 2007). Accordingly, embryonic mouse sympathetic or sensory neurons survive in the absence of NGF when TrkA is deleted (Nikoletopoulou et al., 2010). The closely related neurotrophin receptor TrkC also acts as a dependence receptor (Tauszig-Delamasure et al., 2007 Nikoletopoulou et al., 2010). Here, it is interesting to note a series of older, convergent results indicating that deletion of neurotrophin-3 (NT3), the TrkC ligand, leads to a significantly larger loss of sensory and sympathetic neurons in the PNS than the deletion of TrkC (Tessarollo et al., 1997). This phenotypic discrepancy fits well with the idea that inactivation of the ligand of a dependence receptor is expected to yield a more profound phenotype than inactivation of the receptor itself (Tauszig-Delamasure et al., 2007). How TrkA and TrkC induce apoptosis remains to be fully elucidated. It seems that proteolysis is involved, either of TrkC itself (Tauszig-Delamasure et al., 2007), as was suggested for other dependence receptors (Bredesen et al., 2005), or by the proteolysis of the neurotrophin receptor p75NTR, which associates with both TrkA and TrkC (Fig. 2 Nikoletopoulou et al., 2010). Surprisingly, although TrkA and TrkC cause cell death, the structurally related TrkB receptor does not (Nikoletopoulou et al., 2010), a difference that appears to be accounted for by their differential localization in the cell membrane. TrkA and TrkC colocalize with p75NTR in lipid rafts, whereas TrkB, which also associates with p75NTR (Bibel et al., 1999), is excluded from lipid rafts (Fig. 2 unpublished data). Interestingly, the transmembrane domains of TrkA and TrkC are closely related, and differ clearly from that of TrkB. It turns out that a chimeric protein of TrkB with the transmembrane domain of TrkA causes cell death, which can be prevented by the addition of the TrkB ligand brain-derived neurotrophic factor (BDNF unpublished data). The suggestion that the lipid raft localization of TrkA and TrkC is important for their death-inducing function is in line with a number of reports indicating that certain apoptotic proteins preferentially localize in lipid rafts in the plasma membrane. After activation of the extrinsic apoptosis pathway, translocation of the activated receptors to lipid rafts in the membrane is required for assembling the death-inducing signaling complex (DISC Davis et al., 2007 Song et al., 2007). Indeed, regulators of the extrinsic pathway (e.g., cFLIP Fig. 1) prevent this translocation, explaining how they attenuate cell death induction (Song et al., 2007). Similarly, the localization of the dependence receptor DCC (deleted in colorectal cancer) in lipid rafts is a prerequisite for its pro-apoptotic activity in absence of its ligand, Netrin-1 (Furne et al., 2006).

Despite the fact that TrkB does not act as a dependence receptor, its activation by BDNF is required for the survival of several populations of cranial sensory neurons (Ernfors et al., 1995 Liu et al., 1995). It appears that other death-inducing receptors predispose these neurons to be eliminated, such as p75NTR, which is expressed at high levels in some of these ganglia, or TrkC in vestibular neurons (Stenqvist et al., 2005). This latter case is of special interest, as NT3 is known not to be required for the survival of these neurons (Stenqvist et al., 2005). In addition to inducing apoptosis in the absence of their ligand, TrkA and TrkC have long been recognized to have a pro-survival function similar to TrkB, as can be inferred from the loss of specific populations of peripheral sensory neurons in mutants lacking these receptors (Klein et al., 1994 Smeyne et al., 1994).

Cell death in the CNS

Although TrkA is primarily expressed in peripheral sympathetic and sensory neurons, it is also found in a small population of cholinergic neurons in the basal forebrain (Sobreviela et al., 1994), a proportion of which requires NGF for survival (Hartikka and Hefti, 1988 Crowley et al., 1994 Müller et al., 2012). Selective deletion of TrkA was recently shown not to cause the death of these neurons (Sanchez-Ortiz et al., 2012). This supports the notion that TrkA acts as a dependence receptor for this small population of CNS neurons, like for peripheral sensory and sympathetic neurons. TrkA activation by NGF is essential for the maturation, projections, and function of these neurons (Sanchez-Ortiz et al., 2012), as was previously described for sensory neurons in the PNS as well (Patel et al., 2000).

Whether or not receptors other than TrkA act as dependence receptors in the CNS is an important open question, particularly because TrkB, which is expressed highly by most CNS neurons, does not act as a dependence receptor (Nikoletopoulou et al., 2010). In retrospect, the structural similarities between TrkA and TrkB, just like those between NGF and BDNF (Barde, 1989), have substantially misled the field by suggesting that BDNF would act in the CNS like NGF in the PNS. Adding to the confusion were early findings showing that BDNF supports the growth of spinal cord motoneurons in vitro or in vivo after axotomy (Oppenheim et al., 1992 Sendtner et al., 1992 Yan et al., 1992). However, in the absence of lesion, deletion of BDNF does not lead to significant losses of neurons in the developing or adult CNS (Ernfors et al., 1994a Jones et al., 1994 Rauskolb et al., 2010), unlike the case in some populations of PNS neurons. The poor correlation of the role of BDNF in CNS development and in axotomy and in vitro experiments is surprising, especially because the role of NGF in vivo could in essence be recapitulated by in vitro experiments. Although the reasons for this discrepancy are not fully understood, the strong up-regulation of death-inducing molecules such as p75NTR after axotomy (Ernfors et al., 1989) may be a part of the explanation. At present, most of the growth factors promoting the survival of PNS neurons fail to show significant survival properties for developing neurons in the CNS, as for example was shown for NT3 (Ernfors et al., 1994b Fariñas et al., 1994), glial cell line–derived neurotrophic factor (GDNF Henderson et al., 1994), ciliary neurotrophic factor (CNTF DeChiara et al., 1995), and several others.

In the developing CNS, neuronal activity and neurotransmitter input seem to play a more significant role than single growth factors in regulating neuronal survival. In particular, it has been known for a long time that blocking synaptic transmission at the neuromuscular junction has a pro-survival effect on spinal cord motoneurons (Pittman and Oppenheim, 1978 Oppenheim et al., 2008). By contrast, surgical denervation of afferent connections leads to increased apoptosis of postsynaptic neurons (Okado and Oppenheim, 1984), whereas inhibiting glycinergic and GABAergic synaptic transmission has both pro- and anti-apoptotic effects on motoneurons (Banks et al., 2005). Throughout the developing brain, blocking glutamate-mediated synaptic transmission involving NMDA receptors markedly increases normally occurring neuronal death (Ikonomidou et al., 1999 Heck et al., 2008). The mechanism involves a reduction of neuronal expression of anti-apoptotic proteins, such as B-cell lymphoma 2 (BCL-2 Hansen et al., 2004). Conversely, a limited increase in neuronal activity leads to down-regulation of the pro-apoptotic genes BAX and caspase 9 (Léveillé et al., 2010), thereby reducing the propensity of these cells to initiate programmed cell death (Hardingham et al., 2002). In addition to directly modulating the expression of apoptotic proteins, neuronal activity affects the expression of several secreted growth factors, such as BDNF (Hardingham et al., 2002 Hansen et al., 2004) and GDNF (Léveillé et al., 2010). So, even though BDNF is not a major survival factor in the developing CNS, it appears to be critical for activity-dependent neuroprotection (Tremblay et al., 1999). A recent publication revealed that certain populations of neurons in the CNS do not follow the predictions of the neurotrophic theory and showed that apoptosis of cortical inhibitory neurons is independent of cues present in the developing cerebral cortex (Southwell et al., 2012). This study indicates that programmed cell death of a large proportion of interneurons in the CNS is regulated by intrinsic mechanisms that are largely resistant to the presence or absence of extrinsic cues (Dekkers and Barde, 2013).

Taken together, even though the extent of naturally occurring cell death in the different regions of the CNS is not nearly as well characterized as in the PNS, let alone quantified, it appears that its regulation may significantly differ. Although single secreted neurotrophic factors seem to be largely dispensable for survival, neuronal activity and other intrinsic mechanisms drive the propensity of the neurons in the CNS to undergo apoptosis. An important open question in this context is a possible involvement of non-neuronal cells, such as glial cells (see Corty and Freeman , in this issue).

The apoptotic machinery as a regulator of connectivity

Activation of the executor caspases has been most studied in cell bodies and typically results in the demise of the entire cell (Williams et al., 2006). However, recent evidence shows that caspases are also activated locally in neuronal processes and branches destined to be eliminated, for example in axons overshooting their targets that are subsequently pruned back to establish the precise adult connectivity (Finn et al., 2000 Raff et al., 2002 Luo and O’Leary, 2005 Buss et al., 2006b). Initially, axonal degeneration and axon pruning were thought to be independent of caspases (Finn et al., 2000 Raff et al., 2002). Later work in Drosophila melanogaster (Kuo et al., 2006 Williams et al., 2006) and in mammalian neurons (Plachta et al., 2007 Nikolaev et al., 2009 Vohra et al., 2010) demonstrated that interfering with the apoptotic balance or the executor caspases can prevent or at least delay axonal degeneration. Simon et al. (2012) have found that a caspase 9 to caspase 3 cascade is crucial for axonal degeneration induced by NGF withdrawal, with caspase 6 activation playing a significant but subsidiary role. Upstream of the caspases, BCL-2 family members such as BAX and BCL-Xl are required (Nikolaev et al., 2009 Vohra et al., 2010). It is conceivable that the failure of ipRGCs in BAX-deficient mice to form appropriate connections to other cells in the retina (Chen et al., 2013) may be in part attributable to defective axonal degeneration. Surprisingly, Apaf1 appears not to be involved in this process (Cusack et al., 2013), suggesting that axon degeneration depends on the concerted activation of the intrinsic initiator complex in a different way from apoptosis.

Strikingly, a series of recent studies showed that several caspases and components of the intrinsic pathway also affect normal synaptic physiology in adulthood (Fig. 3, A–D). Here, pro-apoptotic proteins are predominantly involved in weakening the synapses, whereas the anti-apoptotic proteins have been mainly associated with synaptic strengthening (Fig. 3 B). In particular, caspase 3 promotes long-term depression (LTD), a stimulation paradigm that results in a period of decreased synaptic transmission (Li et al., 2010), and also prevents long-term potentiation (LTP), the converse situation leading to strengthened synaptic transmission (Jo et al., 2011). Likewise, the proapoptotic BCL-2 family members BAX and BAD stimulate LTD (Jiao and Li, 2011). By contrast, the anti-apoptotic protein BCL-Xl increases synapse numbers and strength (H. Li et al., 2008), and the inhibitor of apoptosis protein (IAP) family member survivin was reported to be involved in LTP in the hippocampus (Iscru et al., 2013) and in activity-dependent gene regulation (O’Riordan et al., 2008).

These findings indicate that the apoptotic machinery acts at different levels in the cell, ranging from driving sub-lethal degradation of a compartment (Fig. 3 C) and attenuating synaptic transmission at the neuronal network level (Fig. 3 B) to destroying the entire cell during development or in disease (Fig. 3 D). How the cell spatially restricts the extent of activation of the apoptotic machinery is yet unclear. For example, elimination of the somata of developing neurons after neurotrophin deprivation is preceded by axonal degeneration, but not all instances of axonal degeneration lead to the death of the neuron (Campenot, 1977 Raff et al., 2002). Local regulation of caspase activation by IAPs is well established as a means for ensuring the elimination of neuronal processes in D. melanogaster (Kuo et al., 2006 Williams et al., 2006). Recent findings suggest a similar role for IAP in mammalian neurons, where it limits caspase activation to the degenerating axon (Fig. 3 C Cusack et al., 2013 Unsain et al., 2013). The spontaneous mutation Wallerian degeneration slow (WldS Lunn et al., 1989) has been instrumental to understand that trauma-induced axon degeneration is a regulated process different from, and independent of, cell body degeneration (Wang et al., 2012), but also distinct from axon pruning (Hoopfer et al., 2006). Work on the chimeric protein encoded by the WldS mutation also led to the identification of the protein NMNAT2 (nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2) as a labile axon survival factor (Gilley and Coleman, 2010). How the WldS chimeric protein and NMNAT2 result in axon protection is unclear, but several lines of evidence seem to converge on local regulation of mitochondrial function and motility (Avery et al., 2012 Fang et al., 2012).

Related to the spatial limiting of apoptotic activity is the question of how a local source of neurotrophins leads to the rescue of a developing peripheral neuron. When neurons encounter a source of neurotrophins, only the receptors close to the target will be activated, whereas the others, located further away, are not. The cell, therefore, needs to integrate a pro-survival signal from the activated receptors, and death-inducing signals from the nonactivated dependence receptors. The continued signaling of activated neurotrophin receptors that are retrogradely transported to the soma (Grimes et al., 1996 Howe et al., 2001 Wu et al., 2001 Harrington et al., 2011) likely play a role in counteracting the pro-apoptotic signaling proximal to the source of neurotrophins. It will be interesting to investigate whether similar mechanisms play a role in axon pruning and traumatic axon degeneration as well.

Programmed cell death in the adult brain

Most of the nervous system becomes post-mitotic early in development. In rodents, two brain areas retain the capacity to generate new neurons in the adult: the sub-ventricular zone, which generates neurons that migrate toward the olfactory bulb, and the sub-granular zone of the dentate gyrus of the hippocampus, where neurons are generated that integrate locally. Similar to what is observed during embryonic development, these adult-generated neurons are produced in excess, and a large fraction undergoes apoptosis when contacting its designated targets (Petreanu and Alvarez-Buylla, 2002 Kempermann et al., 2003 Ninkovic et al., 2007). Preventing apoptosis of adult-generated neurons in the olfactory bulb only has limited functional consequences (Kim et al., 2007), whereas a similar maneuver in the dentate gyrus does lead to impaired performance in memory tasks (Kim et al., 2009). Why superfluous hippocampal neurons would need to be eliminated for proper function is a matter of speculation, but may be linked with the fact that these are excitatory projection neurons, whereas in the olfactory bulb only axon-less inhibitory granule cells are integrated. The extent of survival in both these areas critically depends on the activity of the neuronal network in which these newly born neurons have to integrate (Petreanu and Alvarez-Buylla, 2002 Kempermann et al., 2006 Ninkovic et al., 2007). In this context, BDNF, the expression level of which is well known to be regulated by network activity, supports the survival of young adult–generated neurons and possibly even stimulates the proliferation of neural progenitors (Y. Li et al., 2008 Waterhouse et al., 2012). Interestingly, in young adult mouse mutants that exhibit spontaneous epileptic seizures, significantly higher levels of BDNF have been measured (Lavebratt et al., 2006 Heyden et al., 2011). Concomitantly, the entire hippocampal formation is considerably enlarged by as much as 40% (Lavebratt et al., 2006 Angenstein et al., 2007), which in turn is dependent on the epileptic seizures (Lavebratt et al., 2006). Whether or not there is a causal relationship between increased BDNF levels and hippocampal volume remains to be established.

Conclusión

Now that is has become clear that action of the apoptotic machinery can be limited spatially and temporally, several questions need to be addressed: how do neurons integrate intrinsic and extrinsic pro- and anti-apoptotic signals and how they are spatially restricted to allow degradation of a dendrite or axon, or modulation of synaptic transmission? Another important issue is the regulation of cell death by intrinsic mechanisms in the central nervous system of vertebrates, not least because programmed cell death is observed in the CNS in a number of neurodegenerative diseases (Vila and Przedborski, 2003). Indeed, several of the central apoptotic components discussed here are also involved in these disorders (Hyman and Yuan, 2012). New insights in the regulation of programmed cell death in the developing nervous system may therefore continue to help to better understand the pathophysiological mechanisms of neurodegenerative disorders.


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