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¿Por qué es tan frecuente la fiebre posvacunación por 4CMenB?

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Al considerar la introducción de la vacuna 4CMenB, el Comité Conjunto de Vacunación e Inmunización dijo:

El subcomité señaló que los datos de los ensayos clínicos sugieren que cuando se administra la vacuna 4CMenB concomitantemente con otras inmunizaciones infantiles de rutina, se debe esperar una frecuencia sustancialmente mayor de fiebres inducidas por la vacuna. Las tasas de fiebre inducida por la vacuna pueden ser similares a las asociadas con la vacuna contra la tos ferina de células enteras utilizada en el pasado.

¿Cuál es la explicación probable de la mayor tasa de fiebre de 4CMenB en comparación con otras vacunas?


Cómo desintoxicarse y curarse de las vacunas & # 8211 para adultos y niños

La desintoxicación de las vacunas es un proceso sin un cronograma definido. Piense en ello como un viaje continuo. La acumulación de toxinas, especialmente los metales pesados ​​como el mercurio, puede tardar mucho en eliminarse del cuerpo. Las toxinas de las vacunas pueden ser acumulativas, acumulándose con cada vacuna, aumentando la carga de toxinas que adquirimos de la enorme cantidad de toxinas ambientales que encontramos todos los días.

Si ha sido vacunado y sufre daños graves por vacunación, es mejor que lleve un estilo de vida que promueva la desintoxicación por el resto de su vida. La verdad es que es posible que nunca pueda disipar todas las toxinas que han causado el daño. Vivir el estilo de vida más saludable posible puede ser su única forma de vivir sin síntomas. Pero, de nuevo, en un grado u otro, esto es cierto para todos.

Contenido

Ingredientes que deben desintoxicarse y por qué
¿Qué daño provocan las vacunas?
Prevacuna y # 8211 Maximizar la seguridad de las vacunas
Protocolo (s) de desintoxicación de vacunas para adultos
Desintoxicación para niños
Suplementación de enzimas para el daño causado por las vacunas
Suplementos recomendados

Eliminar la lesión de la vacuna con remedios naturopáticos y homeopáticos es una opción. El tiempo entre el inicio del protocolo y la recuperación completa depende de la gravedad del daño, el tiempo que el daño ha sido severo y la cantidad de terapia supresora que se administró (productos farmacéuticos). Todos los productos farmacéuticos deberán eliminarse del cuerpo y el daño que causaron también debe curarse.

Si bien algunos a menudo pueden recuperarse de una lesión por vacuna en cuestión de semanas o meses, desintoxicar y reparar el cuerpo puede llevar años si el daño es severo (daño cerebral) o si no se siguen estrictamente el protocolo y la dieta (por ejemplo, niños que negarse a comer verduras crudas.)


Vacunas y sistema inmunológico

En lo que puede ser la revisión más completa hasta la fecha sobre reacciones adversas a las vacunas, el neurocirujano Russell Blaylock ha recopilado una gran cantidad de evidencia de que la estimulación repetida del sistema inmunológico del cerebro hace que este se descomponga con cada serie sucesiva de vacunaciones. La causa principal de esto son los adyuvantes de vacunas que, irónicamente, se agregan solo con este propósito.

Harold E Buttram, MD y Catherine J Frompovich declaran lo siguiente:

“El recién nacido humano llega al mundo con anticuerpos residuales del torrente sanguíneo materno que, en ausencia de la lactancia materna, proporcionarían protección inmunológica general durante unos seis meses y contra el sarampión hasta los 12 meses. Para aquellos que eligen vacunar o tienen el mandato de vacunar, ¿por qué no vacunar a los cinco o seis meses de edad en lugar de comprometer y poner en peligro un sistema evolutivo que ya existe? De lo contrario, el sistema inmunológico del recién nacido es en gran parte rudimentario, y requiere una serie de desafíos microbianos para volverse completamente funcional, un proceso que requiere dos o tres años. Sin estos desafíos naturales, el sistema inmunológico permanece relativamente débil y vestigial. Esta puede ser la razón por la que los bebés siempre se llevan cosas a la boca como un rasgo evolutivo instintivo similar a los mamíferos en la naturaleza ”.

Los veterinarios recomiendan regularmente la vacunación contra Parvo entre las 6 y 8 semanas, una edad en la que es más probable que los anticuerpos maternos bloqueen la efectividad de la vacuna. Irónicamente, cuanto más susceptible es el cachorro, antes y con más frecuencia se vacuna.

Cómo las vacunas dañan el sistema inmunológico

El sistema inmunológico se divide en dos clases principales: inmunidad celular, ubicada en las membranas mucosas de los tractos respiratorio y gastrointestinal y sus respectivos ganglios linfáticos, e inmunidad humoral, con producción de anticuerpos específicos de antígeno por las células plasmáticas en la médula ósea. Las membranas mucosas de los tractos respiratorio y gastrointestinal son los sitios principales de exposición y entrada de microbios al cuerpo, por lo que la inmunidad celular ha evolucionado como el sistema de defensa inmunológico primario del cuerpo, con la inmunidad humoral jugando un papel secundario o de respaldo.

La inmunidad celular actúa a través del proceso de fagocitosis, que implica engullir y destruir microorganismos y desechos celulares, mientras que el sistema humoral productor de anticuerpos produce anticuerpos para combatir enfermedades. El sistema inmunológico celular normalmente juega un papel rector en el control de infecciones virales y fúngicas.

En general, los sistemas celulares y productores de anticuerpos son complementarios e interdependientes. Ahora, un poco de ciencia:

Tanto la inmunidad celular como la humoral están gobernadas por linfocitos auxiliares del timo (linfocitos TH), la "T" se refiere a la glándula del timo de la que se derivan y la "H" se refiere a la actividad auxiliar. Temprano en la vida, los linfocitos TH no comprometidos o “ingenuos” se diferencian en células TH1 armadas, que gobiernan en la inmunidad celular, o células TH2, que gobiernan en la inmunidad humoral. Se ha encontrado que esta diferenciación se ha visto profundamente afectada por las citocinas, que son producidas por los linfocitos y que sirven como mensajeros químicos.

Las dos citocinas, interleucina 12 e interferón gamma, promueven y gobiernan las células TH1 de la inmunidad celular, mientras que las interleucinas 4, 5, 6 y 10 promueven y gobiernan las células TH2 de la inmunidad humoral. Una vez que un subconjunto se vuelve dominante, es difícil cambiar la respuesta al otro subconjunto, ya que las citocinas de uno tienden a dominar al otro.

Lo que esto significa es que cuando se inyectan las vacunas, estas eluden el sistema inmunológico celular y en su lugar estimulan el sistema humoral. Esto tenderá a establecer el sistema humoral en un dominio relativo sobre el sistema celular, completamente al revés del esquema inmunológico natural. Esto, a su vez, da como resultado una supresión viral de la interleucina 12, de la que el sistema celular depende en gran medida.

En consecuencia, los programas de vacunación actuales, cuando se practican en cachorros jóvenes, pueden, en cierto sentido, poner al revés el sistema inmunológico, colocando el sistema humoral en una posición dominante para la que no es adecuado fisiológicamente.

Eficacia y seguridad de la vacuna

Debido a los programas de vacunación generalizados, el sistema inmunológico celular puede estar atravesando una atrofia progresiva por la falta de uso de los procesos fisiológicos normales. En los seres humanos, el sarampión, las paperas, la rubéola y la varicela de tiempos anteriores a la vacuna desafiaron y, por lo tanto, fortalecieron la inmunidad de los tejidos epiteliales y endoteliales del cuerpo y sus órganos asociados.

Al igual que el coronovirus en los perros, las vacunas contra la varicela y las paperas eran totalmente innecesarias, ya que casi siempre eran enfermedades benignas que probablemente cumplían un papel útil y positivo en la preparación y el fortalecimiento de la inmunidad celular y los mecanismos de respuesta.

Además, hay poco apoyo para los programas de vacunación masiva en humanos. Según la Metropolitan Life Insurance Company, de 1911 a 1935, las cuatro causas principales de muerte infantil por enfermedades infecciosas en los EE. UU. Fueron la difteria, la tos ferina (tos ferina), la escarlatina y el sarampión. Sin embargo, en 1945, las tasas de mortalidad combinadas por estas causas habían disminuido en un 95 por ciento antes de la implementación de los programas de vacunación masiva. Según un informe del Informe Semanal de Morbilidad y Mortalidad del 30 de julio de 1999, las mejoras en el saneamiento, la calidad del agua, la higiene y la introducción de antibióticos han sido los factores más importantes en el control de las enfermedades infecciosas en el siglo pasado. Aunque se mencionaron las vacunas, no se incluyeron entre los factores principales.

Curiosamente, los datos de investigación indican que ciertas enfermedades infecciosas, por ejemplo, tos ferina, sarampión y tuberculosis, habían disminuido drásticamente ANTES de la introducción de esas vacunas específicas.

Los datos de investigación adicionales indican que el 90 por ciento de los vacunados contra la tos ferina (1993, Ohio) contrajeron la tos ferina, mientras que solo el 10 por ciento de los no vacunados contrajeron la tos ferina.

Para el sarampión, el 99 por ciento de los vacunados contra el sarampión contrajo la enfermedad, mientras que sólo el 1 por ciento de los no vacunados contrajo el sarampión (1985, Texas).

En general, la varicela se consideraba una enfermedad infantil benigna habitual que no amenazaba la vida hasta la llegada de las vacunas. No obstante, los datos indican que el 97 por ciento de los vacunados contra la varicela la contrajeron, mientras que sólo el 3 por ciento de los no vacunados contrajo varicela (2001, Oregón).

Las vacunas contra el sarampión, las paperas y la rubéola se administraron por separado durante varios años en los EE. UU. Con solo ligeros aumentos en la incidencia de autismo infantil antes de la introducción de la vacuna MMR en 1978. Fue solo después de la introducción de esta vacuna triple que la incidencia del autismo infantil mostró un aumento brusco y dramático.

El Dr. Harold Buttram afirma: “Fue durante las audiencias del Congreso de los EE. UU. Sobre la seguridad de las vacunas (1999-diciembre de 2004) que se revelaron graves deficiencias en las pruebas de seguridad de las vacunas, cuando los funcionarios de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos), CDC (Centros para las enfermedades Control y Prevención), y otras agencias gubernamentales de salud no pudieron proporcionar una sola prueba de seguridad de la vacuna que cumpliera con los estándares científicos, [23] un patrón que ha cambiado poco o nada en la actualidad ".

“No se puede negar que los programas de vacunas infantiles obligatorias de hoy son poco más que experimentos ciegos con la posibilidad de consecuencias impensables e irreversibles para la salud física, mental y emocional de nuestros niños en el futuro. Ha llegado el momento de realizar una reevaluación completa de las formulaciones y programas de vacunas actuales ”.

Por supuesto, las mismas preocupaciones con respecto a los programas de vacunación infantil se aplican a las vacunas de animales. Las vacunas no solo desregulan el sistema inmunológico, hay pocos estudios sobre seguridad y eficacia (y aún menos en animales) y, en muchos casos, la vacunación en realidad aumenta el riesgo de enfermedad.

El Dr. Buttram analiza el sistema inmunológico y el impacto que las vacunas tienen sobre él en su libro, A Commentary on Current Childhood Vaccine Programs, (ISBN: 1-891485-30-X), publicado en 2010 por Philosophical Publishing Company, PO Box 77 , Quakertown, Pensilvania. 18951.


Reflejos

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 es un nuevo coronavirus que surgió a fines de 2019 y provocó una pandemia.

El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 parece causar una enfermedad predominantemente respiratoria en forma de neumonía viral.

Los casos graves de infección por coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo grave pueden provocar insuficiencia respiratoria hipoxémica con características del síndrome de dificultad respiratoria aguda.

La infección por coronavirus-2 síndrome respiratorio agudo grave también puede aumentar el riesgo de tromboembolismo arterial o venoso, por mecanismos que no se comprenden completamente.

Los coronavirus son patógenos humanos importantes y la investigación sobre su comportamiento tiene casi un siglo. 1 A fines de 2019, surgió un nuevo coronavirus en Wuhan, China, y luego se extendió por todo el mundo. En febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud designó la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) como el nombre de la enfermedad humana causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 (SARS-CoV-2), que anteriormente se conocía como 2019-nCoV ( nuevo coronavirus 2019). 2 La neumonía viral es la manifestación clínica grave más frecuente de COVID-19, y se caracteriza de forma destacada por fiebre, tos, disnea, hipoxemia e infiltrados bilaterales en la radiografía de tórax. 3-6 La tos seca es más común que la tos productiva. 6 La disnea aparece después de una mediana de tiempo de 5 a 8 días. 5,6 La insuficiencia respiratoria hipoxémica grave consistente con la definición de Berlín del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) ocurre en una proporción significativa de pacientes con neumonía COVID-19. 7,8 Los pacientes que requieren ventilación mecánica tienen un alto riesgo de muerte. 9

Sin embargo, una comprensión detallada de la fisiopatología respiratoria del COVID-19 sigue siendo difícil de alcanzar, porque los datos completos de herramientas clínicas y de investigación como el cateterismo de la arteria pulmonar o la termodilución transpulmonar, la mecánica respiratoria, la técnica de eliminación de gas inerte mixto o la tomografía de impedancia eléctrica siguen siendo insuficientes o insuficientes. desarrollo. 10–14 Las observaciones clínicas, la radiología y la patología ofrecen pistas sobre la patogénesis respiratoria del COVID-19 y plantean interesantes cuestiones de investigación. Esta revisión destacará el conocimiento actual sobre la fisiopatología de COVID-19, con un enfoque en los efectos del SARS-CoV-2 en las vías respiratorias y el epitelio alveolar, el endotelio vascular y el control de la respiración. Presentamos preguntas que surgen de estas observaciones e indicamos posibles direcciones de investigación futuras que mejorarán nuestra comprensión de la fisiopatología clínica de COVID-19 y guiarán el desarrollo de tratamientos futuros.

Consideraciones clínicas, radiográficas y patológicas

Los hallazgos clínicos incluyen hipoxemia, que a menudo parece desproporcionada con la sensación de disnea que experimentan los pacientes. Gattinoni et al 15 sugieren que la fisiología de la derivación (perfusión de unidades respiratorias no ventiladas) puede ir acompañada de anomalías graves en la correspondencia ventilación-perfusión (V / Q), con una vasoconstricción hipóxica desordenada que juega un papel clave. Estos investigadores también han señalado las discrepancias entre la gravedad de la hipoxemia y la distensibilidad del sistema respiratorio relativamente conservada, lo que también sugiere que la correspondencia V / Q gravemente anormal es una característica destacada en el SDRA asociado con COVID-19. Delinear la contribución de la infección viral, el daño inmunomediado o la lesión pulmonar asociada al ventilador a la fisiopatología observada 16 estudios de poblaciones de pacientes más grandes con asociaciones bien descritas entre el curso de la enfermedad, hallazgos clínicos y radiográficos, tratamientos, coinfecciones e histopatología será requerido.

Los estudios radiográficos del sistema respiratorio de pacientes con COVID-19 revelan de manera variable parénquima pulmonar normal, opacidades en vidrio deslustrado, consolidaciones focales y anomalías de la perfusión vascular pulmonar. 17 Las opacidades en vidrio deslustrado en la distribución bilateral, periférica y del lóbulo inferior parecen ser el patrón más común en la tomografía computarizada (TC), aunque las revisiones sistemáticas sugieren que no existe un patrón patognomónico de la TC. 18-20 La comparación de las tomografías computarizadas de la neumonía asociada a COVID-19 con las tomografías computarizadas de otras neumonías víricas sugiere que la distribución periférica de las opacidades, la apariencia de vidrio esmerilado, la apariencia reticular fina y el engrosamiento vascular son más prominentes en COVID-19. 21

Los estudios de patología han establecido conocimientos sobre la patología pulmonar causada por la infección por SARS-CoV-2. Los estudios de autopsia de pacientes con COVID-19 han encontrado pulmones congestionados con una distribución irregular de anomalías en el examen macroscópico. Los hallazgos microscópicos incluyeron daño alveolar difuso (DAD) con formación de membrana hialina, activación de neumocitos, trombos microvasculares, inflamación linfocítica y edema proteico. 22,23 Otras series de autopsias informan remodelado vascular a través de angiogénesis intususceptiva en presencia de trombos microvasculares. 23 Otros informes señalan que los hallazgos histopatológicos pulmonares en COVID-19 son variados y reflejan la amplia gama de anomalías demostradas en el SDRA por otras causas. 24 Un estudio basado en biopsia con aguja gruesa describió áreas de fibrosis, inflamación crónica y tapones fibrosos sueltos asociados con la neumonía organizada además del SDRA. 25 Una pequeña serie de autopsias informó neumonía viral linfocítica en pacientes que murieron temprano en el curso de la enfermedad y neumonía aguda fibrinosa y organizada entre pacientes que murieron más tarde en el curso. 26 Estos autores también informaron lesión endotelial con vacuolización del citoplasma y desprendimiento de células en arterias pulmonares pequeñas y medianas. Otra serie de casos reportó depósito de fibrina y eritrocitos en los espacios alveolares y septos, así como hemorragia y depósito de hemosiderina acompañados de depósito del complejo del complemento, especialmente cerca de los capilares alveolares. 27 Se notificaron hiperplasia de células alveolares tipo II (AT2), exudados de fibrina, congestión vascular e inflamación alveolar de células gigantes mononucleares y multinucleadas (con una ausencia notoria de inflamación neutrofílica) en 2 pacientes que se sometieron a resección de neoplasias pulmonares y posteriormente se encontró que tenían COVID-19. 28

Epitelio de las vías respiratorias

El epitelio del tracto respiratorio es el punto de entrada clave para los beta-coronaviridae, que incluyen SARS-CoV-2, MERS-CoV (coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio de Oriente Medio) y SARS-CoV, en el huésped humano. 29,30 El epitelio de las vías respiratorias actúa como barrera frente a patógenos y partículas, previniendo infecciones y lesiones tisulares por la secreción de moco y la acción del aclaramiento mucociliar mientras se mantiene un flujo de aire eficiente. Es probable que las partículas inhaladas de SARS-CoV-2 infecten diferentes tipos de células epiteliales en su camino hacia el pulmón distal. Las observaciones actuales sugieren que el contacto viral inicial ocurre en la mucosa nasal a través de la unión de la proteína S (pico) viral al receptor ACE2 (enzima convertidora de angiotensina-2), seguido de la escisión de la proteína S por TMPRSS2 (serina proteasa 2 transmembrana). Sigue la replicación de SARS-CoV-2 dentro de estas células. 31-33 La proteína ACE2 es una metalocarboxipeptidasa transmembrana de tipo I que convierte la angiotensina 2 en metabolitos, muchos de los cuales ejercen propiedades vasodilatadoras o interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Si la manipulación de los niveles o la actividad de ACE2 modifica el riesgo de desarrollar COVID-19 o SDRA es un área potencial de investigación. Los datos in vitro del SARS-CoV indican que el epitelio ciliado de las vías respiratorias sirve como sitio primario para la infección viral; sin embargo, es controvertido si estas células epiteliales de las vías respiratorias expresan suficiente ACE2 para permitir la entrada del virus. 34

La presencia de partículas virales en el epitelio nasal es la razón fundamental para obtener material nasofaríngeo para la detección del genoma del SARS-CoV-2 basada en la reacción en cadena de la polimerasa. Las pruebas de diagnóstico actuales basadas en la reacción en cadena de la polimerasa para la infección por SARS-CoV-2 carecen de cuantificación de la carga viral y tienen valores predictivos negativos y positivos variables.35 Por lo tanto, la investigación futura debe determinar si el uso de evaluaciones más cuantitativas de ARN viral o métodos alternativos para detectar material genético viral (como la hibridación por fluorescencia in situ) mejoran las características de diagnóstico de las pruebas de SARS-CoV-2, aumentan el rendimiento de pruebas, informar las decisiones sobre el aislamiento y el rastreo de contactos de pacientes individuales y evaluar la viabilidad de las partículas virales. Aunque las células epiteliales nasales parecen demostrar el nivel más alto de expresión de ACE2, la gama de células que expresan ACE2 es amplia. 33 La comprensión de los patrones cualitativos y cuantitativos de la expresión de ACE2 o TMPRSS2 podría proporcionar pistas importantes sobre qué tipos de células y órganos pueden proporcionar portales de entrada viral, identificando objetivos para intervenciones destinadas a detener la entrada y replicación viral.

Después de ingresar y replicarse dentro de la mucosa nasal, el SARS-CoV-2 viaja a las vías respiratorias conductoras, donde desencadena una respuesta inmune e inflamatoria, manifestándose en signos y síntomas clínicos de COVID-19. 36 Las células epiteliales infectadas pueden expresar mediadores inflamatorios como CXCL10 (quimiocina 10 con motivo C-X-C) e interferones. 37,38 Si el nivel de expresión de estos mediadores es útil para identificar a los pacientes con mayor riesgo de enfermedad grave es un área de investigación activa. Los informes preliminares sugieren que la expresión de ACE2 en las vías respiratorias pequeñas aumenta en los fumadores actuales y en las personas con EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), lo que puede explicar en parte por qué las personas con enfermedad cardiopulmonar subyacente parecen tener más probabilidades de morir a causa del COVID-19 grave. 39,40 Alternativamente, la deficiencia de ECA2 en personas con edad avanzada, diabetes mellitus o enfermedad cardiovascular, junto con un mayor aclaramiento de ECA2 de la superficie celular con infección, puede resultar en hiperactividad del eje del receptor de ECA-angiotensina 2-angiotensina 1, que conduce a un aumento de la inflamación y la trombosis. 41 Los estudios observacionales 42 no han encontrado ningún daño asociado con el uso de inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina en pacientes con COVID-19, y las guías 43 recomiendan continuar con estos medicamentos en pacientes con COVID-19 tratados con ellos para indicaciones aprobadas. En pacientes con COVID-19 grave e insuficiencia respiratoria hipoxémica, se ha observado una mucosa espesa y copiosa, con obstrucción de las vías respiratorias con mucosidad espesa. 44 Existen importantes lagunas de conocimiento sobre el comportamiento del SARS-CoV-2 en las células epiteliales ciliadas infectadas de las vías respiratorias conductoras y si el daño celular da como resultado una función mucociliar alterada. Si esto ocurre, podría ser una explicación para la producción y retención de moco espeso (aumentando la resistencia de las vías respiratorias y obstruyendo el flujo de aire a las unidades respiratorias). Si la ACE2 en las células epiteliales nasales o de las vías respiratorias inferiores es un objetivo terapéutico viable para prevenir la infección viral o minimizar la replicación viral, también es una pregunta de investigación válida. Si los tratamientos como la dornasa alfa o la N-acetilcisteína, que están dirigidos a reducir la viscosidad de la mucosa de las vías respiratorias, son beneficiosos, son hipótesis razonables para probar.

Epitelio e intersticio alveolar

Aunque la infección por SARS-CoV-2 a menudo comienza en el epitelio de las vías respiratorias superiores, en un subconjunto de pacientes, el virus infecta o daña el epitelio alveolar de manera difusa, lo que da como resultado un intercambio gaseoso marcado e insuficiencia respiratoria (Figura 1). Como se discutió anteriormente, la infección está mediada por la interacción de la proteína S viral con ACE2, lo que lleva a la internalización del virión en endosomas. Las proteasas del huésped (TMPRSS2 y posiblemente otras, como la furina) escinden la proteína S para crear una proteína de fusión que permite que el virus entre en el citoplasma. 45,46 Aunque las células alveolares de tipo I y AT2 expresan ACE2, la infección productiva probablemente ocurre principalmente en las células AT2 productoras de surfactante, como se muestra para el SARS-CoV. 47 Puede haber mecanismos alternativos de entrada de células, como la internalización de viriones unidos a anticuerpos mediada por el receptor Fc. 48 Las células infectadas producen viriones, que infectan células epiteliales adyacentes, células endoteliales y macrófagos. Los estudios anatomopatológicos de los casos en etapa tardía muestran proteína viral y ausencia de vasculitis e inflamación intersticial prominente, lo que sugiere que la infección persistente del epitelio alveolar ocurre en la enfermedad grave.

Figura 1. Consecuencias patobiológicas de la lesión del epitelio alveolar por la infección por coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2). La entrada del huésped SARS-CoV2 a través del epitelio alveolar depende fundamentalmente de la expresión de ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) y TMPRSS2 (serina proteasa 2 transmembrana). Primero, el coronavirus se une a través de una de sus 4 proteínas estructurales, la glicoproteína S (pico) a ACE2 en las células alveolares tipo II (AT2), iniciando la fusión del virus y las membranas de la célula huésped. En segundo lugar, TMPRSS2 escinde simultáneamente ACE2, promoviendo el aclaramiento de la superficie celular de ACE2 y la glicoproteína viral S en subunidades S1 y S2, lo que da como resultado el desencadenamiento viral y la liberación del genoma viral en el citoplasma. Luego, el virus se replica utilizando tanto la maquinaria viral como la de la célula huésped, la traducción de las proteínas del núcleo viral S, M, N y E en el retículo endoplasmático (ER), el ensamblaje de las partículas del virus en el compartimento intermedio ER-Golgi y el empaquetamiento en pequeñas vesículas en forma de billetera que se dirigen a la membrana plasmática para la exocitosis. La disfunción o pérdida de AT2 inducida por la infección por SARS-CoV2 es perjudicial para el pulmón lesionado por varias razones: (1) la disminución del surfactante aumenta el riesgo de colapso alveolar y atelectasia. (2) La disminución de las células progenitoras AT2 causa un reemplazo celular alveolar de tipo I (AT1) alterado, lo que afecta la reparación alveolar y probablemente promueve la fibrosis. (3) La regulación a la baja de ACE2 impulsa la hiperactividad geográficamente restringida del eje del receptor de ACE / angiotensina II / AT1, lo que empeora el efecto destructivo del tejido de la respuesta inflamatoria. (4) La liberación de citocinas inducida por virus por las células AT1 / AT2 da como resultado fuga capilar e infiltración de células inmunitarias intersticiales alveolares.

El destino probable de una célula epitelial alveolar infectada es la apoptosis, aunque se desconocen las probabilidades relativas de apoptosis, muerte por células T efectoras, otras formas de muerte celular o supervivencia. En un modelo de hámster de infección por SARS-CoV-2, hay una expresión de proteína viral generalizada en el pulmón, con muchas células sometidas a apoptosis según lo evaluado por el ensayo TUNEL (marcaje de extremos de mella de dUTP de desoxinucleotidil transferasa terminal). 49 Las proteínas virales subvierten las funciones celulares, incluida la apoptosis y la liberación de interferón, para aumentar la producción de viriones. 50 Las células infectadas se fusionan para crear sincitios, un proceso mediado por la maquinaria de fusión que media la entrada viral. La formación de sincitio promueve la propagación del virus entre células y la evasión de la vigilancia inmunitaria. Las células infectadas se desprenden, dejando una barrera alveolar-capilar porosa. El epitelio alveolar proporciona la mayor parte de la función de barrera de la interfase alveolar-capilar, por lo que la pérdida de epitelio se asocia con exudación o hemorragia plasmática y con la formación de membranas hialinas que contienen fibrina, factor VIII y citoqueratinas. 51 Este proceso constituye el hallazgo patológico del DAD. 52,53 Sin embargo, Magro et al 27 reportaron casos sin DAD o afectación de neumocitos, caracterizados por lesión trombótica microvascular con depósito de complemento. Se necesitan más observaciones para determinar si existe un fenotipo de microvasculatura distinto sin, o además de, DAD prominente.

La infección del epitelio tiene consecuencias distintas de la producción de virus y la pérdida de la barrera. El epitelio infectado o lesionado (p. Ej., Por tensión mecánica) produce citocinas. In vitro, las células epiteliales alveolares infectadas con coronavirus o virus de la influenza secretan moléculas proinflamatorias (p. Ej., IL-6, IL-8, IL-29, CCL5, CXCL9, CXCL10 y CXCL11). 54 La pérdida de células AT2 disminuye la secreción de surfactante, lo que contribuye al colapso alveolar; no se sabe si las células AT2 infectadas pero viables mantienen la secreción de surfactante, pero in vitro, la infección por influenza de las células AT2 da como resultado una liberación reducida de las proteínas A y D del surfactante 54 Proteína del surfactante D, una lectina, se une a la proteína SARS-CoV-S, se desconoce si se une a la proteína SARS-CoV-2 S. 55 El epitelio alveolar regula la coagulación y la fibrinólisis en la superficie alveolar, principalmente a través de la producción de uroquinasa y PAI1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1). 56 La patología del SARS-CoV-2 incluye tanto la hemorragia como el depósito de fibrina en el espacio alveolar y la microvasculatura, lo que implica perturbaciones en la coagulación y fibrinólisis. Un análisis de biología de sistemas de la infección experimental por SARS-CoV reveló que las vías relacionadas con la uroquinasa predicen la lesión pulmonar. 57 Por tanto, tanto el epitelio alveolar como el endotelio pueden promover trastornos de la coagulación en COVID-19.

La recuperación del SDRA debido a la neumonía por SARS-CoV-2 requiere la reepitelización y la eliminación del material de la membrana hialina y la regresión de las acumulaciones de células estromales y leucocitos. El epitelio puede ser regenerado por células AT2 residuales, que proliferan y se diferencian en células alveolares de tipo I. Alternativamente, por ejemplo, si la lesión es tan extensa que hay un número inadecuado de células AT2, la repoblación se efectúa mediante células progenitoras especializadas, al menos en modelos experimentales (p. Ej., Infección por influenza). Las fuentes alternativas de células regenerativas en estos estudios incluyen células madre / progenitoras epiteliales negativas de linaje raras, células madre de las vías respiratorias distales que expresan p63 y queratina 5 (DASC p63 / Krt5), y una subpoblación de células AT2 que responde a Wnt. 58-60 Sobre la base de estos resultados, puede ser posible determinar si el fracaso de los programas regenerativos, distintos de la replicación viral en curso, la trombosis microvascular y la disfunción endotelial y la inflamación deletérea, es una causa de disfunción pulmonar persistente en COVID-19.

Endotelio vascular

El endotelio es un objetivo importante para la infección por SARS-CoV-2 y los trastornos vasculares son un problema importante en COVID-19. 61 El endotelio vascular pulmonar coopera con el músculo liso vascular para producir vasoconstricción hipóxica a través de la inversión de la vía del óxido nítrico y otros reguladores, que hace coincidir la perfusión con la ventilación del espacio aéreo regula la coagulación regula la salida de leucocitos hacia el intersticio, un proceso que ocurre principalmente a nivel capilar (en lugar de a nivel poscapilar, como en la mayoría de los otros tejidos) y es parte de la barrera para la difusión de agua, solutos y moléculas más grandes entre el plasma y el espacio intersticial. Dadas estas funciones vitales, la disfunción o pérdida endotelial puede contribuir a la fisiopatología pulmonar del COVID-19 (Figura 2). Algunos estudios histopatológicos revelan infección viral directa de las células endoteliales, con evidencia de apoptosis de células endoteliales, piroptosis e inflamación linfocítica del endotelio en los pulmones y otros órganos. 62 Estos cambios histopatológicos pueden estar asociados con isquemia de órganos, edema tisular y un estado procoagulante. 63 En pequeñas series se han identificado anomalías de la perfusión vascular pulmonar que pueden estar relacionadas fisiológicamente con los hallazgos histopatológicos discutidos anteriormente. Por ejemplo, las tomografías computarizadas de energía dual del pulmón (realizadas debido a la sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar) demuestran una apariencia radiográfica anormal de pequeñas arterias pulmonares periféricas con dilatación de los vasos y tortuosidad entre los hallazgos destacados. 17 Estas anomalías se encuentran cerca o dentro de áreas de anomalías del parénquima pulmonar, lo que aumenta la posibilidad de vasodilatación anormal de la arteria pulmonar en regiones de hipoventilación, lo que da como resultado una vasoconstricción hipóxica perdida, coincidencia desfavorable de V / Q e hipoxemia exagerada. Estas observaciones, si se confirman, unificarían las observaciones de infección endotelial directa, inflamación o edema endotelial y comportamiento vascular pulmonar anormal, lo que da como resultado hipoxemia y espacio muerto fisiológico elevado que parecen estar desproporcionados con la evidencia radiográfica de parénquima pulmonar enfermo y relativamente normal. distensibilidad pulmonar. 64 Es posible que el grado observado de hipoxemia y la distensibilidad conservada del sistema respiratorio estén dentro de la distribución normal para la fisiología del SDRA. sesenta y cinco

Figura 2. Consecuencias patobiológicas de la lesión del endotelio vascular por la infección por coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV2). La infección por SARS-CoV2 de las células endoteliales, que puede ocurrir en el lado intersticial luminal o alveolar, desencadena la liberación endotelial de citocinas, que causan un aumento de la permeabilidad capilar, lo que permite la adhesión y extravasación de neutrófilos y monocitos al espacio intersticial alveolar. Estimulados por PAMP y DAMP (patrones moleculares asociados a patógenos y asociados a daño), los neutrófilos y macrófagos secretan una multitud de citocinas, procoagulantes y complemento, que promueven el ataque y aclaramiento viral pero que inducen una mayor lesión vascular aumentando el riesgo de trombosis. Varios factores pueden contribuir al entorno protrombótico, promoviendo así la formación de trombos intravasculares: (1) La secreción de NET (trampas extracelulares de neutrófilos) mediada por neutrófilos y el complemento mejora la agregación plaquetaria. (2) La secreción de TF (factor tisular) desencadenada por citocinas por las células endoteliales y los macrófagos estimula la cascada de coagulación y aumenta la formación de coágulos de fibrina. (3) El daño endotelial disminuye la secreción de mediadores anticotrombóticos, como AT (antitrombina) y TFPI (inhibidor de la vía TF). (4) Los megacariocitos residenciales pulmonares producen plaquetas disponibles localmente para la agregación. (5) Sobreactivación de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) / Ang II (angiotensina II) / AT1 El eje del receptor debido a la regulación a la baja de ACE2 inducida por virus aumenta la producción de PAI1 (inhibidor del activador del plasminógeno 1), reduciendo la activación de la plasmina y la fibrinólisis. AT indica antitrombina ATR, receptor de angiotensina e IL, interleucina.

En particular, la ECA2 se ha observado mediante inmunohistoquímica en las células endoteliales vasculares pulmonares, así como en las células del músculo liso vascular, 66 lo que plantea la posibilidad de que la infección viral altere la intercomunicación entre estos 2 tipos de células. Este tipo de cambio probablemente daría lugar a una vasoconstricción o vasodilatación anormales, lo que provocaría anomalías en el intercambio de gases. Una respuesta inmune o inflamatoria exagerada puede activar la cascada del complemento, propagando aún más el daño endotelial a medida que se reclutan leucocitos y se elaboran citocinas inflamatorias y otras moléculas de señalización. 27 Aunque la activación del complemento puede ser dañina en COVID-19, también es crítica en la respuesta del huésped a la infección 67, su efecto neto en COVID-19 aún no se ha determinado. La formación de microtrombos in situ provocada por la inflamación local y el daño endotelial contribuiría a una coincidencia anormal de V / Q y anomalías en el intercambio de gases. La investigación futura podría centrarse en proporcionar evidencia de flujo sanguíneo vascular pulmonar anormal y coincidencia anormal de V / Q, correlacionar los hallazgos histopatológicos con áreas de trastornos del intercambio de gases y perfusión vascular pulmonar, y desarrollar ensayos de comportamiento alterado de células endoteliales y músculo liso vascular asociado con SARS- Infección por CoV-2 in vitro e in vivo.

Enfermedad tromboembólica venosa y trombosis microvascular pulmonar

La incidencia de enfermedad tromboembólica venosa en pacientes hospitalizados con COVID-19 es alta. 68 Por ejemplo, en una serie de 198 pacientes hospitalizados en un centro, más de un tercio de los cuales estaban en la unidad de cuidados intensivos (UCI), el 20% desarrolló trombosis venosa profunda o embolia pulmonar a pesar de la tromboprofilaxis. 69 Más de la mitad de estos casos fueron sintomáticos y la incidencia acumulada fue mayor entre los pacientes de la UCI (alcanzando el 59% a los 21 días de hospitalización). Se encontraron resultados similares en un estudio de 184 pacientes de UCI con neumonía por COVID-19 en tromboprofilaxis, 27% tenían embolia pulmonar o trombosis venosa profunda. 70 Las pruebas de laboratorio de pacientes hospitalizados con COVID-19 muestran niveles elevados de fibrinógeno, dímero D, vWF (factor de von Willebrand) y factor VIII. Los recuentos de plaquetas y el aPTT (tiempo de tromboplastina parcial activado) suelen ser normales. 71 La coagulación intravascular diseminada y el sangrado son raros. 72 La tromboelastografía revela un estado de hipercoagulabilidad con tiempos de reacción y formación de coágulos reducidos, amplitud máxima aumentada y tiempo de lisis de coágulos reducido en la mayoría de los pacientes evaluados. 73

Los estudios de patología no solo confirman la aparición frecuente de enfermedad tromboembólica venosa, sino que también muestran trombosis microvascular en los pulmones y otros órganos. Por ejemplo, en 12 autopsias consecutivas, hubo 4 casos de embolia pulmonar fatal y 3 casos adicionales de trombosis venosa profunda se encontraron regularmente trombos microvasculares en los pulmones, pero rara vez en otros órganos. 22 En otra serie, no se detectaron émbolos pulmonares macroscópicos, pero el análisis microscópico reveló agregados de linfocitos CD4 + alrededor de vasos pequeños con plaquetas y trombos pequeños en áreas de DAD, microhemorragia y megacariocitos CD61 + intravasculares productores de plaquetas. 74 Los megacariocitos intravasculares y extravasculares están presentes en los pulmones normales y representan la mitad de la producción de plaquetas. Se necesitan más observaciones para determinar si la función de los megacariocitos pulmonares está alterada en COVID-19. 75 La microtrombosis alveolo-capilar fue más prevalente en pacientes con COVID-19 que en pulmones de influenza de gravedad similar en la autopsia. Es probable que factores comunes estén involucrados en la producción de trombosis de grandes vasos (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio) y trombosis microvascular, pero estos 2 fenómenos también pueden tener causas distintas. La trombosis microvascular en los capilares pulmonares adyacentes a los alvéolos ventilados daría lugar a un aumento del espacio muerto, que es común en el SDRA y es particularmente prominente en la neumonía COVID-19. 64

No es sorprendente que una infección viral abrumadora dé como resultado una mayor formación de coágulos. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 están inmovilizados, tienen lesión endotelial tal vez debido en parte a una infección viral directa y son hipercoagulables (véase más arriba), por lo que cumplen todos los criterios de la tríada de Virchow. Los PAMP virales (patrón molecular asociado a patógenos) desencadenan vías que involucran receptores de reconocimiento de patrones. 76 Los DAMP (patrones moleculares asociados al daño) y las citocinas promueven un aumento en el número de neutrófilos y monocitos circulantes, lo que induce la hipercoagulabilidad. 77 En un modelo de ratón de trombosis venosa debido a flujo reducido, el sistema de coagulación genera coágulos en cooperación con plaquetas, TF (factor tisular) derivado de leucocitos y NET (trampas extracelulares de neutrófilos). 78 La aparente incidencia inusualmente alta de trombosis macroscópica y microvascular puede deberse a una tormenta perfecta de inmovilidad excesiva, daño endotelial por infección viral directa y efectos indirectos de citocinas y activación de leucocitos, y un estado de sangre marcadamente hipercoagulable debido a la intensa estimulación de endotelio y células mononucleares para aumentar la liberación de factores, como vWF, factor VIII y TF.

La extensión de la trombosis macrovascular y microvascular en COVID-19 es sorprendente, lo que sugiere que además de los factores señalados anteriormente, puede haber otros mecanismos específicos del SARS-CoV-2 en juego. La infección directa del endotelio podría ser un factor de este tipo. 62 La ACE2 se detecta por inmunohistoquímica en el endotelio vascular 66 sin embargo, la secuenciación de una sola célula no confirma la expresión de ACE2 o TMPRSS2 en el endotelio. 79 Los experimentos ex vivo en explantes no demuestran infección endotelial. 80 La infección por SARS-CoV-2 provoca una regulación a la baja de ACE2, un regulador negativo de la angiotensina II. La angiotensina II regula al alza la expresión del inhibidor 1 del activador plaquetario y el aumento de la angiotensina II provoca trombosis microvascular. 80-82 Existe evidencia de que la formación de NET aumenta en pacientes con COVID-19, y varios fármacos preclínicos y aprobados (como la colchicina) podrían reducir la formación de NET. 81,82 Los TNE pueden aumentar la coagulación de varias formas, incluida la generación de trombina y la adhesión plaquetaria. 76,82 El SARS-CoV-2 aumenta la formación de NET como lo demuestra el aumento de las concentraciones de ADN de mieloperoxidasa e histona H3 citrulinada. 82 El estado protrombótico en la inflamación puede empeorar tanto por el estrés oxidativo como por factores inducibles por hipoxia. 83,84

Finalmente, la activación del complemento puede ocurrir en algunos pacientes. 85,86 En un modelo de infección por SARS-CoV de ratón, la activación del complemento se produce el primer día y los ratones deficientes en C3 presentan una enfermedad más leve que los controles. 86 Se observó una lesión microvascular mediada por el complemento en una serie de casos en los que se observó depósito de C5b-9, C4d y MASP2 (lectina serina proteasa 2 de unión a manano) tanto en la piel como en la microvasculatura pulmonar. 27 Algunos pacientes pueden desarrollar una forma de linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria o síndrome de activación de macrófagos 72 en el que la trombosis es desencadenada por FT a través de mecanismos complejos que unen las células inmunes innatas y la cascada de la coagulación. 87 TF se expresa en células mononucleares y en células endoteliales vasculares en respuesta al daño o en respuesta a citocinas inflamatorias, como IL (interleucina) -6 o IL-8, que a menudo se elevan en respuesta a la infección por COVID-19. 76,88,89 La investigación futura podría centrarse en encontrar qué mecanismos de trombosis anormales predominan y si estos mecanismos son objetivos viables para la prevención o la terapia.

Trastornos del control de la respiración y del aparato respiratorio neuromuscular

Para muchos pacientes con COVID-19 con insuficiencia respiratoria aguda, se requiere ventilación mecánica invasiva para evitar un mayor deterioro en el intercambio de gases, fatiga de los músculos respiratorios, insuficiencia orgánica y muerte. 9,90,91 Se han informado períodos prolongados de ventilación mecánica invasiva (hasta varias semanas). 90 Aún se desconocen los efectos del SARS-CoV-2 y la ventilación mecánica prolongada sobre la estructura y función de los músculos respiratorios, pero podrían ser potencialmente perjudiciales y clínicamente importantes. El diafragma es el principal músculo inspiratorio y, en comparación con los músculos periféricos, parece estar más afectado por enfermedades críticas y ventilación mecánica. 92,93 La función del diafragma puede deteriorarse aún más en pacientes de UCI conectados a un ventilador. 92,94,95 Esto se asocia con una liberación del ventilador difícil, un mayor riesgo de readmisión en la UCI y el hospital, y un mayor riesgo de muerte. 93,95,96

Atrofia por desuso del diafragma

La ventilación mecánica descarga parcial o completamente los músculos respiratorios y silencia los centros de control respiratorio en el tronco encefálico (p. Ej., Debido a sedación, bloqueo neuromuscular o asistencia ventilatoria excesiva). Hay pruebas contundentes que sugieren que la inactividad del diafragma bajo ventilación mecánica es el factor crítico que contribuye a la debilidad del diafragma. 92,97 La debilidad del diafragma se ha demostrado como un movimiento reducido y adelgazamiento del músculo detectado por ultrasonido o como una capacidad reducida para generar presiones en respuesta a un estímulo magnético de los nervios frénicos. 95,98,99 Los estudios clínicos sugieren que la debilidad del diafragma ocurre rápidamente durante la estadía en la UCI (& lt4 días) y que el cambio en el grosor del diafragma se correlaciona con el grado de inactividad del diafragma. 95 Los mecanismos celulares subyacentes, sin embargo, son poco conocidos. Los estudios en animales y donantes de órganos con muerte cerebral que recibieron ventilación mecánica controlada antes de la extracción de órganos demuestran colectivamente atrofia de las fibras musculares del diafragma y función contráctil reducida. 100-103 La inactividad del diafragma bajo ventilación mecánica se asocia con la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno, la expresión de caspasa-3 que activa la apoptosis y la regulación positiva de los ARNm que codifican ligandos relacionados con la vía proteolítica de ubiquitina-proteasoma. 100,101,103 Traducir estos hallazgos a pacientes críticamente enfermos es un desafío, debido a las diferencias en la fisiopatología de la enfermedad subyacente, las condiciones comórbidas de fondo y los tratamientos. En 2014, Hooijman et al 104 fueron los primeros en estudiar los cambios bioquímicos y funcionales en biopsias de diafragma obtenidas de pacientes de UCI con ventilación invasiva. Se demostró la atrofia de las fibras musculares tanto de contracción lenta como de contracción rápida, así como la activación de las vías proteolíticas y un mayor número de neutrófilos y macrófagos, lo que respalda el papel de los mediadores inflamatorios en el desarrollo de la disfunción del diafragma. 104 Más recientemente, el mismo grupo reveló que las alteraciones mitocondriales y el estrés oxidativo no jugaron un papel causal en el desarrollo de atrofia diafragmática y disfunción contráctil en estos pacientes. 105 Queda por investigar si los pacientes con SARS-CoV-2 presentan diferentes modificaciones celulares y si podría ser posible un ataque directo del virus sobre el músculo.

Impulso respiratorio excesivo Causas potenciales y efectos sobre la función del pulmón y el diafragma

Teniendo en cuenta los efectos discutidos anteriormente, es imperativo reducir la sedación y permitir que el paciente respire espontáneamente con el ventilador tan pronto como sea posible y seguro. Mantener la actividad del diafragma bajo ventilación mecánica puede proteger para prevenir la atrofia; sin embargo, esto también puede causar nuevos problemas ya que muchos pacientes desarrollan fuertes esfuerzos respiratorios como resultado del impulso respiratorio excesivo, que se ha descrito en informes de pacientes con COVID-19. 106 Esto puede empeorar la lesión pulmonar y potencialmente podría afectar aún más la función del diafragma (ver más abajo). 92,95,107,108

El impulso respiratorio refleja la salida de grupos de interneuronas ubicadas en el tallo cerebral que integra información continua de fuentes sensibles a estímulos químicos, mecánicos, irritantes, conductuales y emocionales. 109 Los posibles mecanismos para el impulso respiratorio excesivo pueden incluir (pero no se limitan a) hipoxemia acompañada de un aumento del gradiente de oxígeno alveolar a arterial (es decir, desajuste ventilación-perfusión o derivación intrapulmonar), hipercapnia secundaria a un aumento de la fracción de espacio muerto (p. Ej., debido a la ventilación de bajo volumen corriente o hiperinsuflación), la estimulación de los receptores pulmonares y de la pared torácica, los estímulos corticales y la inflamación del tronco encefálico. 64,65,110 Con respecto a esto último, estudios experimentales sugieren que la invasión viral de la progresión del nervio olfatorio hacia los centros respiratorios del tronco encefálico podría ser un mecanismo potencial para la participación del sistema nervioso central en la manifestación de insuficiencia respiratoria relacionada con coronavirus. 111 Aunque la evidencia sobre el SARS-CoV-2 todavía es escasa, las infecciones por coronavirus en el cerebro se han descrito antes en estudios tanto en animales como en humanos. 112 En ratones transgénicos para la ECA2 humana, el SARS-CoV-1 ingresa al cerebro a través del bulbo olfatorio y la infección da como resultado una propagación transneuronal rápida a las regiones conectadas. Solo dosis bajas del virus por vía intracraneal dieron como resultado una enfermedad letal, mientras que se detectó poca infección en los pulmones, lo que demuestra que las neuronas son un objetivo altamente susceptible. 113 Se describió una vía de neuroinvasión similar en pocos cerebros humanos con infección por SARS-CoV-1. 114 Potencialmente, este neurotropismo viral podría explicar parcialmente la gravedad de la insuficiencia respiratoria en ausencia de disnea observada durante la pandemia actual, pero se justifican los estudios de autopsias para confirmar esta teoría de la patogenia y apuntar a los protocolos de tratamiento. 49,115

El impulso respiratorio inadecuado bajo ventilación mecánica puede empeorar la función del pulmón y el diafragma. En ausencia de debilidad (severa) de los músculos respiratorios, el impulso respiratorio excesivo podría conducir a esfuerzos inspiratorios vigorosos y presiones de distensión pulmonar elevadas. Esto es potencialmente dañino, especialmente en pacientes con tejido pulmonar ya (gravemente) vulnerable. 107,116 Primero, grandes esfuerzos inspiratorios podrían causar sobredistensión alveolar regional y reclutamiento cíclico de áreas pulmonares colapsadas, debido a una transmisión heterogénea y transitoria de estrés y tensión. 108 Además, el impulso respiratorio excesivo puede abrumar los reflejos protectores de los pulmones (reflejo de inhibición de la inflación de Hering-Breuer), lo que conduce a volúmenes corrientes elevados y, en consecuencia, a lesiones pulmonares e inflamación sistémica. 117 Además, un esfuerzo excesivo podría provocar un edema pulmonar por presión negativa debido a un aumento del gradiente de presión transvascular y fugas capilares. 116 El deterioro resultante en la mecánica respiratoria y el intercambio de gases aumenta nuevamente el impulso respiratorio, lo que puede empeorar aún más la lesión pulmonar (la llamada lesión pulmonar autoinfligida por el paciente). Por el contrario, los efectos del impulso respiratorio excesivo sobre el diafragma son menos claros. Se ha demostrado la lesión del diafragma en pacientes no ventilados después de una carga inspiratoria excesiva, que se manifiesta como una pérdida en la capacidad de generación de fuerza y ​​una ruptura del sarcómero en la histología. 118 Además, la investigación con animales demuestra que la sepsis parece sensibilizar al sarcolema a la lesión inducida por la carga. 119 Dado que los esfuerzos respiratorios intensos son comunes en los pacientes ventilados, se pueden desarrollar efectos celulares similares, pero requieren más estudios.

Aunque faltan datos sobre el impacto de COVID-19 ARDS en la función del diafragma, existen requisitos previos para el desarrollo de disfunción del diafragma (ventilación mecánica a largo plazo, sedación prolongada, estado inflamatorio alto). Monitorear y enfocar los niveles fisiológicos del esfuerzo respiratorio es importante para optimizar la protección pulmonar y potencialmente prevenir la disfunción del diafragma, pero esto plantea nuevos desafíos al lado de la cama y sigue siendo incierto si dicha estrategia se puede implementar de manera efectiva. 120,121 La evaluación frecuente de la capacidad del paciente para reanudar la respiración espontánea y para iniciar la liberación del ventilador es de importancia, no solo para liberar un ventilador para el siguiente paciente, sino también para limitar las posibles consecuencias perjudiciales y a largo plazo de la ventilación mecánica en los músculos respiratorios. , cognición y estado funcional. Comprender estos efectos es un área activa de investigación, y la identificación de los mecanismos básicos de lesión o patrones de atención clínica que pueden ser favorables o perjudiciales es crucial para reducir el riesgo de discapacidad persistente entre los sobrevivientes de la UCI.

Conclusiones

COVID-19 afecta a todos los componentes del sistema respiratorio, incluido el aparato respiratorio neuromuscular, las vías respiratorias conductoras, las vías respiratorias y los alvéolos, el endotelio vascular pulmonar y el flujo sanguíneo pulmonar. Al momento de escribir este artículo, después de menos de 6 meses de experiencia clínica e investigación sobre la enfermedad, muchas publicaciones han descrito patología macroscópica e histológica, cambios radiográficos y manifestaciones clínicas de la enfermedad. Sin embargo, pocos datos combinan de manera convincente estas observaciones en un modelo mecanicista más completo de la enfermedad que permite a los investigadores y médicos identificar las relaciones de causa y efecto que se pueden abordar de manera segura y efectiva para mejorar los resultados clínicos. Sin embargo, los datos acumulados hasta este punto identifican varias avenidas tentadoras para la investigación que pueden conducir con éxito a una comprensión más completa de la patogénesis de la enfermedad y la identificación de dianas terapéuticas viables. Aunque el COVID-19 del sistema respiratorio parece ser una enfermedad compleja que puede resistirse a encontrar una única intervención milagrosa, estas observaciones brindan vías prometedoras a seguir. Esta revisión resume gran parte de los datos conocidos sobre los trastornos del sistema respiratorio inducidos por COVID-19, y ofrece a los investigadores y médicos un bosquejo temprano y aproximado de los desafíos que enfrentamos.


Características clínicas

Los síntomas clínicos iniciales de COVID-19 son similares a todos los tipos de neumonía viral, con diversos grados de gravedad. El período de incubación del SARS-CoV-2 es generalmente entre 3 y 7 días [el Centro de Control de Enfermedades de EE. UU. (CDC) estima un rango de 2 a 14 días], siendo el más corto 1 día y la gran mayoría dentro de 2 semanas. Una proporción de sujetos infectados puede permanecer asintomática. La fiebre, la tos y la dificultad para respirar fueron los primeros síntomas típicos de la neumonía COVID-19 que los CDC destacaron inicialmente, y luego se agregaron a la lista escalofríos, dolor muscular, dolor de garganta y una nueva pérdida del gusto del olfato. 18 Algunos pacientes tienen cefalea y mialgia, y otros pueden tener diarrea, lo que sugiere la afectación del tracto gastrointestinal. Los pacientes con síntomas graves suelen experimentar opresión en el pecho y disnea en

7 a 10 días después del inicio de los síntomas, y una proporción progresará hasta desarrollar síndrome de dificultad respiratoria aguda, choque séptico, acidosis metabólica y coagulopatía. También vale la pena señalar que algunos pacientes gravemente enfermos inicialmente tienen síntomas leves como fiebre baja y tos leve, pero se deterioran rápidamente. 19 La fisiopatología implicada en este rápido progreso en este subconjunto de pacientes queda por determinar.

Entre los sujetos que muestran síntomas (la enfermedad COVID-19),

El 80% de los pacientes tenía una enfermedad leve, el 14% de los pacientes presentaba una enfermedad grave y el 5% de los pacientes desarrollaron una enfermedad crítica que requirió cuidados intensivos o asistencia de ventilación mecánica. 20 Las personas de edad avanzada y las personas con comorbilidades como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, hipertensión y enfermedades cardíacas tienen un mayor riesgo de enfermedad grave. Es importante destacar que algunos de estos pacientes también tenían síntomas leves inicialmente y progresaron rápidamente más tarde. 19 Se sugirió que los pacientes que toman inhibidores de la ECA son propensos a tener una enfermedad más grave debido a la inducción de un nivel más alto de expresión de hACE2, pero esto no se ha confirmado.

Desde una perspectiva de manejo clínico, es un desafío corregir la hipoxia con ventilación mecánica en pacientes críticamente enfermos. Algunos médicos sugirieron la posibilidad de afectación de la vasculatura pulmonar que conduce a un desajuste del sistema de ventilación / perfusión, ya que tanto la ventilación como la perfusión se vieron afectadas en la patogenia. Ciertamente vale la pena seguir esta línea de investigación, ya que la comprensión de la patogénesis basada en los indicios clínicos puede mejorar la precisión de las estrategias de manejo clínico. 21

Según la información más reciente, la mayoría de los pacientes con COVID-19 se recuperaron, mientras que un pequeño subconjunto de pacientes (del 0,5 al 5% según su acceso al tratamiento adecuado y las condiciones de salud previas a la infección) con una enfermedad grave tendrán una enfermedad grave o crítica. 22

Hemos publicado la observación de que en algunos pacientes recuperados, el título de anticuerpos disminuyó muy rápidamente, lo que sugirió que pueden ser susceptibles a una reinfección por SARS-CoV-2 nuevamente. 23 En la misma línea, describimos dos pacientes en una cohorte de 193 pacientes recuperados que fueron diagnosticados de reinfección por SARS-CoV-2 dentro de los 3 meses de su primera infección. 24 Esta observación fue observada posteriormente por otros investigadores. 25 Las reinfecciones insinúan que la inmunidad contra COVID-19 puede ser frágil y disminuir con relativa rapidez, con implicaciones no solo para los riesgos que enfrentan los pacientes recuperados, sino también por cuánto tiempo las futuras vacunas podrían proteger a las personas. Sin duda, habrá más datos clínicos en la dirección disponible en un futuro próximo.

Últimos datos clínicos de China

Al 1 de febrero de 2021, entre los 101,039 casos en China diagnosticados con COVID-19, 93,726 pacientes se recuperaron y 4826 pacientes murieron, con una tasa general de letalidad del 4.8%. 3

El Centro Chino para el Control y la Prevención de Enfermedades publicó los datos epidemiológicos de COVID-19 en China basados ​​en un conjunto de datos anterior. 20 De los 72,314 casos “sospechosos” de COVID-19 reportados en China continental, 44,672 (61.8%) fueron diagnosticados con COVID-19. Entre los sujetos “sospechosos” y confirmados de COVID-19, solo 889 (1,2%) eran asintomáticos. Es importante señalar que el denominador de esta encuesta se basó en los casos sospechosos, es decir, aquellos con síntomas o contactos cerrados, por lo que el porcentaje total de casos asintomáticos en la realidad puede ser mucho mayor. La mayoría de los pacientes confirmados tenían entre 30 y 79 años (86,6%), y

El 51% de estos pacientes son varones. En esta cohorte, hubo 1023 muertes entre los casos confirmados con una tasa de mortalidad bruta del 2,3%, una tasa de mortalidad masculina del 2,8% y una tasa de mortalidad femenina del 1,7%. La tasa de mortalidad bruta en los pacientes de 80 años o más fue del 14,8% y la tasa de mortalidad de los casos críticos en los casos críticos fue del 49%. La tasa bruta de mortalidad de los pacientes con comorbilidades no declaradas fue

0,9%, y la tasa de mortalidad de los pacientes con comorbilidades fue mucho mayor: 10,5% para pacientes con enfermedades cardiovasculares (sin información aún sobre si estos pacientes eran tomadores de inhibidores de la ECA), 7,3% para pacientes con diabetes, 6,3% para pacientes con enfermedades crónicas enfermedades respiratorias, 6,0% para pacientes con hipertensión y 5,6% para pacientes con cáncer. En otro estudio en el que la estimación se ajustó por censura, demografía y datos faltantes, la tasa de letalidad fue de 1,38% para COVID-19, 13,4% para pacientes ≥ 80 años, 6,4% para pacientes ≥ 60 años y 0,32% para pacientes y lt60 años. Los pacientes de 0 a 9 años tenían la tasa de mortalidad más baja del 0,003% entre todos los grupos de edad. 26

En China, la mayoría, si no todos, de los niños con infección por SARS-CoV-2 tenían antecedentes rastreables de miembros de la familia o contacto reciente con personas infectadas. 27,28 Los niños generalmente tenían síntomas leves. En una serie de 2143 casos de pacientes pediátricos chinos (edad media: 7 años), & gt90% de los niños estaban asintomáticos o con enfermedad leve a moderada. 29 En comparación con los pacientes adultos, los niños infectados tenían menos probabilidades de tener fiebre (niños: 36% adultos: 86%), tos (niños: 19% adultos 62%) y enfermedades graves, incluida neumonía (niños: 53% adultos: 95 %), proteína C reactiva elevada (niños: 3% adultos: 49%) y otros tipos de enfermedades graves (niños: 0% adultos: 23%). 13

La principal causa de muerte en pacientes con COVID-19 es la insuficiencia respiratoria. 30,31 En un estudio retrospectivo de 113 pacientes fallecidos, ancianos, hombres, pacientes con hipertensión u otras comorbilidades cardiovasculares (y con signos de daño miocárdico), los pacientes con síntomas relacionados con la hipoxemia y los pacientes con disfunción multiorgánica tenían una mayor riesgo de desarrollar insuficiencia respiratoria y morir que otros. 14

Los parámetros clínicos durante la hospitalización, que pueden estar asociados con una alta letalidad, incluyen marcadores de inflamación significativa como leucocitosis, linfopenia, niveles elevados de proteína C reactiva y niveles elevados de deshidrogenasa láctica, así como la aparición de complicaciones clínicas. 32 En un estudio retrospectivo de 52 pacientes gravemente enfermos, el 61,5% murió dentro de los 28 días desde el diagnóstico, y la mediana del tiempo de supervivencia de los pacientes, desde que ingresaron a la unidad de cuidados intensivos (UCI) hasta la muerte, fue de 7 días. Los no supervivientes son en su mayoría pacientes mayores (& gt65 años) que suelen tener comorbilidades. 33 En otro análisis retrospectivo de 78 pacientes, los factores relacionados con la progresión de la enfermedad y el mal pronóstico incluyeron edad avanzada, antecedentes de tabaquismo, temperatura corporal máxima alta al ingreso, evidencia de insuficiencia respiratoria, reducciones significativas en los niveles de albúmina sérica y proteína C reactiva elevada. niveles. Se informó que la trombocitopenia estaba asociada con enfermedad grave y muerte, y también relacionada con el desarrollo de coagulación intravascular diseminada (CID). 35 Otros factores relacionados con un mal pronóstico incluyen una alta puntuación en la Evaluación de Fallo Secuencial de Órganos y niveles de dímero d & gt1 μg / L (un marcador de CID), otro marcador de la participación del sistema de coagulación. Es importante destacar que estos pacientes gravemente enfermos continuaron siendo infecciosos, diseminando virus hasta que murieron, lo que destaca el riesgo de infección para los profesionales médicos. 2

Predecir el resultado de COVID-19 es de vital importancia clínica para asignar mejor los recursos médicos y brindar un tratamiento individualizado a los pacientes. La disponibilidad de características y parámetros clínicos con posibles implicaciones pronósticas será de valor a este respecto y varias instituciones están llevando a cabo investigaciones en esta dirección.

Últimos datos de otros países

En los Estados Unidos, los datos epidemiológicos están evolucionando rápidamente. A finales de 2020, había 19,66 millones de infecciones confirmadas por SAR-CoV-2 con & gt340.000 muertes. 36 El estado de Nueva York realizó una prueba serológica de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y encontró que entre el 14% y el 20% de los ciudadanos de la ciudad de Nueva York (trabajadores de tránsito: 14,2% de la prueba en toda la ciudad: 19,9%) eran positivos, en comparación con

3% en otras partes del estado, con un

12% de los sujetos evaluados eran seropositivos para anticuerpos contra el SARS-CoV-2 (información publicada por el gobernador de Nueva York y la oficina del alcalde de la ciudad de Nueva York). Debido al hecho de que los resultados de las pruebas serológicas no se pueden ver solos sin los otros datos de ensayos clínicos y moleculares, la prevalencia de COVID-19 en el estado de Nueva York podría incluso estar subestimada. En los Estados Unidos, la relación entre la tasa de mortalidad de la enfermedad COVID-19 y la edad está bien establecida. Los pacientes con COVID-19 ≥85 años tienen la tasa de mortalidad más alta (10-27%), seguidos de 65-84 años (3-11%), 55-64 años (1-3%) y 20-54 años (& lt1%) y ≤19 años (& lt0.1%). Los pacientes de 65 años o más representan el 80% de las muertes en los EE. UU. Entre los pacientes ingresados ​​en la UCI, el 7% eran pacientes ≥85 años, el 46% tenían entre 65 y 84 años, el 36% tenían entre 45 y 64 años y el 12% tenían entre 20 y 44 años, lo que nuevamente confirma que las personas mayores tenían los más vulnerables. 37 Como se informó en un hospital en el estado de Washington, la tasa de mortalidad de los pacientes críticamente enfermos en la UCI fue del 67% y la mayoría de ellos tenían enfermedades subyacentes, típicamente insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad renal crónica. En la misma región geográfica, la tasa de mortalidad de los residentes infectados por COVID-19 en un centro de atención a largo plazo en Washington fue del 34%. 38,39

Europa también se ve afectada sustancialmente. A día de hoy, España, Italia, Reino Unido, Francia, Alemania y Turquía tenían & gt2,5 millones de infecciones confirmadas (y todos se encuentran en el top 10 de países con el mayor número de sujetos infectados) y con una tasa de mortalidad de 310 a 1606 por millón. Rusia e Irán también tuvieron una gran cantidad de infecciones, con 3,9 y 1,4 millones de infecciones confirmadas y una tasa de mortalidad de 512 y 688 por millón de habitantes, respectivamente.

En América Latina, Brasil tiene actualmente 9 millones de infecciones confirmadas y una tasa de mortalidad de 1066 por millón.

La tasa de mortalidad general de COVID-19 parece ser más baja (alrededor del 2%) que la del SARS (estimada en un 10%) y el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS) (estimada en un 37%). 1 A pesar de la menor tasa de mortalidad, la alta tasa de infección había llevado a COVID-19 a más muertes que el total de SARS y MERS combinados. 40


Materiales y métodos

Diseño del estudio

Los estudios A, B y C (ClinicalTrials.gov: NCT01765413, NCT01771354 y NCT01771367, respectivamente) fueron estudios aleatorios controlados con placebo, cegados por sujetos / laboratorio, realizados desde febrero de 2013 hasta septiembre de 2014 en el Centro de Investigación Clínica de la Universidad de Surrey (Surrey , Guildford, Reino Unido) de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Buenas Prácticas Clínicas. Los protocolos (núms. CRC305A-C) y las listas de verificación CONSORT se publicaron anteriormente 15,16,17. Se obtuvieron aprobaciones éticas del Comité NRES London - Surrey Borders (números: 12 / LO / 1871, 12 / LO / 1899, 13 / LO / 0044 respectivamente). Todos los participantes proporcionaron su consentimiento informado por escrito antes de la inscripción. La extracción de sangre para los parámetros bioquímicos, hematológicos, transcriptómicos e inmunológicos de sangre total, y el seguimiento de la reactogenicidad y los signos vitales, se realizó en los puntos de tiempo programados antes y después de la inmunización (Fig. S1).

Objetivos

El objetivo del estudio fue generar un conjunto exploratorio de "entrenamiento" de datos que caracterizan la reactogenicidad, así como las respuestas inmunitarias fisiológicas e innatas después de la inmunización con vacunas autorizadas. Este conjunto de datos se usaría luego para identificar biomarcadores putativos de reactogenicidad de la vacuna en fases de investigación posteriores, que podrían guiar el diseño de estudios confirmatorios no residenciales a gran escala de seguimiento, utilizando vacunas seleccionadas y puntos de tiempo.

Participantes y demografía

Voluntarios sanos, masculinos y femeninos, de 18 a 45 años de edad, se inscribieron y se asignaron al azar en dos (Estudio B) o tres (Estudios A y C) grupos de estudio (Fig. S3). Cada sujeto actuó como su propio control de la cinética en comparación con los niveles de preinmunización iniciales de los biomarcadores medidos.

Se vacunó a un total de 49, 25 y 49 adultos sanos inscritos en los Estudios A, B y C, respectivamente, y todos menos dos sujetos completaron los estudios respectivos (Tabla 1 y Fig. S3). Estos dos sujetos (uno en cada uno de los grupos VZV o HBV-3) retiraron el consentimiento no debido a un EA, ya sea durante o después de la fase de hospitalización, y fueron excluidos de los análisis. Los perfiles demográficos estaban ampliamente equilibrados entre los grupos en términos de edad media y etnia, pero había una preponderancia masculina en los grupos YFV, VZV y HBV. No se detectó viremia de YFV en los receptores de la vacuna viva de YFV, en ningún momento.

Vacunas

Los participantes fueron admitidos en el centro de investigación en D-1 para aclimatarse y para tomar muestras de sangre antes de la inmunización. Todas las muestras de sangre se tomaron dentro de los 15 minutos del tiempo designado. Todos los tratamientos se administraron en el músculo deltoides o en el tejido subcutáneo suprayacente a las 08:00 h (± 15 minutos). Todos los participantes recibieron una sola inyección cuando se inmunizaron con una sola vacuna o un placebo, según la asignación del grupo. En los grupos de vacunas del Estudio A, los participantes seropositivos para anticuerpos anti-VZV (según lo confirmado por la serología y el historial de inmunización) recibieron la vacuna VZV (cepa Oka) atenuada viva (Varilrix suministrada como 10 3.3 unidades formadoras de placa GSK), mientras que los participantes fueron seronegativos para los anticuerpos anti-YFV y sin un historial previo de vacunación contra YFV recibió la vacuna YFV viva atenuada (Stamaril que contiene ≥ 1000 LD50 unidades 17 D-204 cepa Sanofi Pasteur). Los tratamientos se administraron por vía subcutánea (región deltoidea) como una dosis única de 0,5 ml, administrada en D0. En el Estudio B, los participantes seronegativos para los anticuerpos anti-VHB y sin antecedentes de vacunación contra el VHB recibieron la vacuna contra el VHB con adyuvante de alumbre (ADNr) intramuscular (Engerix-B1 que contiene 20 μg de HBsAg adsorbido, GSK). El grupo de HBV-1 recibió una dosis inicial en D0. Se administró una segunda dosis de VHB como vacunación ambulatoria en el D28, y luego los mismos participantes fueron readmitidos en el centro de investigación el D168 y se les administró una tercera dosis en el D169 (grupo designado HBV-3). En el Estudio C, los participantes que se suponía que estaban preparados con hemaglutinina mediante vacunación o infección natural, recibieron una sola dosis IM de 0,5 ml de la vacuna antígeno de superficie (inactivada) de la influenza trivalente estacional sin adyuvante o con adyuvante MF59 (TIV - Agrippal o ATIV - Fluad) , respectivamente Novartis Vaccines) en D0. Ambas vacunas contenían la composición recomendada para la temporada 15 de influenza del hemisferio norte 2012/2013. Los grupos de control incluidos en cada estudio recibieron placebo de solución salina por vía intramuscular (grupos B y C) o por vía subcutánea (grupo A) en los mismos momentos que los vacunados. Los sujetos con placebo se agruparon posteriormente en un grupo (N = 20), excluyendo los datos de D167 en adelante para el grupo de control para el VHB-3 (N = 4), que se analizaron por separado (ver Fig. S3).

En la fase de hospitalización, los participantes fueron ingresados ​​en la sala de cronobiología del Centro de Investigación Clínica de Surrey en D-1, donde permanecieron durante 7 días y 6 noches, y se les permitió regresar a casa después de la extracción de sangre de las 20:00 h el día D5. Mientras estaban hospitalizados, se les mantuvo con una dieta controlada, rutinas de ejercicio y sueño (luces encendidas / apagadas a las 07:30 h / 22:30 h, comidas a las 09:30 h / 13:15 h / 18:30 h refrigerios a las 10 hrs. : 45 h / 21:15 h líquidos suministrados ad libitum Se prohibieron las actividades extenuantes, el alcohol, las bebidas con cafeína y los productos que contienen tabaco). Los puntos temporales de la recogida de muestras y del seguimiento de los eventos clínicos realizados durante la fase de hospitalización y en las visitas de seguimiento ambulatorias (en D7, D14, D21 y D28) se presentan en la Fig. S1.

Reactogenicidad

La reactogenicidad (EA locales y sistémicos no solicitados, clasificados utilizando los términos preferidos de medDRA) se registró a lo largo del estudio. Se preguntó a los participantes por cualquier EA a diario durante la estancia hospitalaria y en cada visita ambulatoria, pero no hubo síntomas de interés específicamente solicitados. Las complicaciones locales de las cánulas permanentes, como la flebitis, también se controlaron y registraron diariamente, pero se excluyeron de los cálculos de reactogenicidad. Los EA de laboratorio también se excluyeron de los cálculos de reactogenicidad. Para obtener una cuantificación uniforme de la reactogenicidad entre los grupos, que pudiera servir como base para los análisis correlativos en los estudios posteriores, los médicos clasificaron primero los EA como relacionados o no relacionados con la inmunización, y solo se consideraron relacionados los EA que se consideraron relacionados. incluido en el cálculo. A continuación, el participante describió cada EA o los investigadores lo midieron (en el caso de reacciones inflamatorias locales). Los EA se cuantificaron haciendo referencia a las tablas apropiadas de la FDA (Guía para la industria: escala de clasificación de toxicidad para voluntarios adultos y adolescentes sanos inscritos en ensayos clínicos de vacunas preventivas, FDA, septiembre de 2007) se adaptaron al protocolo y se clasificaron como leves (sin interferencias con las actividades), moderadas (algunas interferencias) o graves (interferencias significativas), o se cuantificaron utilizando la escala de medición proporcionada para las reacciones locales en el lugar de la inyección. . La clasificación estandarizada se tradujo luego a un valor numérico en una escala de 1, 2, 3 y se multiplicó por la duración del EA (expresada en días), para generar una puntuación de reactogenicidad. Para cada grupo de vacuna, el número de EA relacionados con el tratamiento con un inicio entre D0 y D7 después de la inmunización, suma de las puntuaciones de reactogenicidad asociadas (la vacuna "reactosum"), proporción de participantes que registraron cualquier EA relacionado con el tratamiento con un inicio entre Se calcularon D0 y D7 después de la inmunización y el reactosum medio del participante.

Evaluaciones fisiológicas y de laboratorio

Los signos vitales (frecuencia cardíaca, temperatura oral y presión arterial diastólica / sistólica medida después de cinco minutos en posición supina se registraron cada cuatro horas (± 15 minutos) en D0-3 y cada doce horas en D4-5 de la estancia hospitalaria y en visitas ambulatorias. Se realizaron análisis estándar de laboratorio de química sanguínea (paneles hepáticos, renales y óseos), PCR y hematología (recuento sanguíneo completo automatizado con glóbulos blancos, velocidad de sedimentación globular) como se describe 16. Se realizaron una vez al día en D- 1 ─ D5, y en cada visita ambulatoria (Fig. 1). Las concentraciones de PCR se analizaron en un proceso de dos pasos: inicialmente se usó un ensayo de sensibilidad estándar, y las muestras con un valor & lt 10 mg / L luego se volvieron a analizar usando un ensayo de PCR de alta sensibilidad, y este valor solo se informó. En un subconjunto de participantes (grupos ATIV, TIV y placebo en el estudio AN = 20, 21 y 8, respectivamente), se midieron las concentraciones séricas de PCR y PTX3 en muestras de suero almacenadas a puntos de tiempo más frecuentes, utilizando para PTX3 y ensayo ELISA interno, como se describió anteriormente 40.

Mediciones de citocinas / quimiocinas

Se recogieron muestras de sangre para la evaluación de mediadores inflamatorios (quimiocinas, citocinas) en suero y de la expresión génica de sangre completa antes y después de la vacunación (Fig. S1). Las concentraciones séricas de citocinas y quimiocinas se midieron en una plataforma Luminex con kits personalizados de citocinas humanas de R & ampD (R & ampD Systems GmbH, Wiesbaden, Alemania) y Millipore (Merck Chemicals GmbH, Darmastadt, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se examinaron los siguientes analitos: TNF-α, IL-8, MCP1, IFN-γ, MIP-1α, IL-1α, GM-CSF, IP-10, TNF-RR1, IL-6, VEGF, PTX3, IL- 2, IL-5, IL-2Ra (panel de I + D) e IFN-α2, IL-12p40 e IL-1RA (panel de Millipore). Además de los estándares proporcionados con los kits, se incluyeron reactivos biológicos de referencia de NIBSC (amablemente proporcionados por el Dr. Mei Mei Ho) para verificar la variabilidad entre ensayos. Los analitos CCL5 y TREM1 se cuantificaron con kits de ELISA DuoSet de R & ampD.

Perfiles de expresión genética

Análisis de microarrays

Se extrajo sangre periférica en tubos PAXgene (PreAnalytiX) y se extrajo ARN en el sistema automatizado QIAcube (Qiagen) utilizando el kit PAXgene Blood RNA (Qiagen) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El control de calidad y la cuantificación del ARN aislado se analizaron con un bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies) y un espectrofotómetro NanoDrop 1000 UV-Vis (Thermo Fisher Scientific). Los experimentos de micromatrices se realizaron como hibridación de un solo color, y el ARN se marcó con el kit de etiquetado Quick-Amp de baja entrada (Agilent Technologies). En resumen, el ARNm se transcribió de forma inversa y se amplificó utilizando un cebador promotor oligo-dT-T7 y se marcó con cianina 3-CTP por T7 in vitro transcripción. Después de la precipitación, purificación y cuantificación, 0,75 μg de ARNc marcado se fragmentó y se hibridó con microarrays multipack de 8 × 60 K personalizados de genoma completo humano (Agilent-048908) de acuerdo con el protocolo del proveedor (Agilent Technologies). El escaneo de microarrays se realizó con una resolución de 3 μm y una profundidad de imagen de 20 bits, utilizando un escáner de microarrays láser de alta resolución G2565CA (Agilent Technologies). Los datos de imágenes de microarrays se procesaron con el software Image Analysis / Feature Extraction G2567AA v. A.11.5.1.1 (Agilent Technologies), utilizando la configuración predeterminada y el protocolo de extracción GE1_1105_Oct12.

Normalización de microarrays y control de calidad

Se leyeron las lecturas primarias ciegas de los microarrays, se corrigieron los antecedentes, se normalizaron y se controló la calidad utilizando el paquete R limma 41 (versión 3.30). Para la corrección de fondo, se utilizó gProcessedSignal de las lecturas primarias. La normalización entre matrices se realizó utilizando el método de cuantiles en limma. El control de calidad se basó en diagramas de densidad, pruebas de valores atípicos, visualización con análisis de componentes principales e inspección visual de imágenes de arreglos individuales. Los datos normalizados se bloquearon y se enviaron a la gestión del proyecto. A continuación, se desenmascaron los datos para su posterior análisis. Todas las lecturas primarias y los datos de fondo corregidos y normalizados están disponibles en la base de datos de Gene Expression Omnibus (GEO) con el identificador de BioProyecto PRJNA515032 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/?term=PRJNA515032).

Análisis de expresión genética diferencial

Antes del análisis, las muestras de control de hibridación se eliminaron del conjunto de datos y los valores de expresión génica se promediaron para cada sonda sobre todas las réplicas de esa sonda en el microarray, utilizando la función "avereps" de limma. Las diferencias en la expresión génica de cada vacuna en cada momento analizado se evaluaron utilizando un modelo lineal de tres factores en limma. La expresión se ajustó al momento, al grupo (vacuna frente al placebo) y al sujeto. El contraste probado para una vacuna dada y un punto de tiempo dado fue la interacción entre la diferencia en la expresión entre este punto de tiempo y el punto de tiempo D0, y la diferencia entre la vacuna administrada y el placebo, como sigue: (VDn - VD0) - (PDn - PD0), donde V representa la vacuna administrada, P representa el placebo, Dn representa el momento dado y D0 representa la muestra recogida en el momento de la vacunación. Los valores de p se corrigieron por la tasa de descubrimiento falso utilizando el procedimiento de Benjamini y Hochberg (BH) 42.

Análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes

El enriquecimiento del conjunto de genes se probó con el algoritmo CERNO implementado en el paquete R tmod 43, versión 0.40, con la métrica MSD para ordenar los genes 44. Para las pruebas, los conjuntos de genes (BTM) definidos por Li et al. 19 y Chaussabel et al. Se utilizaron 20. Los valores de p se corrigieron utilizando el procedimiento de BH. Los enriquecimientos del conjunto de genes con q & lt 0,05 se consideraron significativos. El enriquecimiento se visualizó con la función tmodPanelPlot de tmod.

Análisis de variabilidad individual

Para cada individuo en cada punto de tiempo, los genes se ordenaron por la expresión medida, y el enriquecimiento del conjunto de genes se realizó en la lista ordenada de genes, utilizando la estadística CERNO implementada en tmod.

Análisis de correlación

Para probar el enriquecimiento en genes correlacionados con una respuesta de citocina dada, se aplicó el siguiente procedimiento. Primero, para el parámetro dado, se calculó el coeficiente de correlación de Spearman entre este parámetro y la expresión de cada gen. A continuación, los genes se ordenaron por el coeficiente de correlación absoluta decreciente y se aplicó la prueba de enriquecimiento CERNO a la lista ordenada de genes.

Métodos de estadística

Los parámetros de seguridad e inmunología se informaron de forma descriptiva y se tabularon como barras / cintas SEM. Los cálculos se realizaron en el software R (https://www.r-project.org/).

Presentaciones anteriores

El trabajo de investigación actual se presentó en parte en el "Congreso Mundial de Vacunas", Washington DC, EE. UU., Del 2 al 5 de abril de 2018. El presente manuscrito no se ha enviado a otra parte.

Registro de ensayos clínicos

305A: NCT01765413, 15 de noviembre de 2012

305B: NCT01771354, 15 de noviembre de 2012

305C: NCT01771367, 15/01/2013

Marcas comerciales

Varilrix y Engerix son marcas comerciales propiedad del grupo de empresas GSK o con licencia para este.Stamaril es una marca comercial del grupo de empresas Sanofi-Pasteur. Fluad y Agrippal son una marca comercial de Seqirus, parte del grupo de empresas CSL.


Conclusiones

Nuestro estudio ha puesto de relieve diferentes cuestiones críticas relacionadas con la posible introducción de la nueva vacuna antimeningocócica del serogrupo B (Bexsero) en el mercado de la salud italiano.

La introducción de esta nueva vacuna en Italia merece una atención considerable porque la enfermedad afecta a niños pequeños que ejercen un gran interés público. Además, esta vacuna sería la primera en introducirse en el calendario de vacunación infantil de rutina de Italia sobre la base de un proceso formal de evaluación de ETS a nivel nacional. Hasta ahora, Italia ha demostrado ser un país muy heterogéneo en el campo de las vacunas como resultado de la descentralización del sistema regional de salud.

Italia es sin duda un país con una incidencia extremadamente baja de enfermedad meningocócica. Con tal incidencia, es muy poco probable que la vacuna se considere rentable, especialmente al precio que se propone actualmente para su lanzamiento en el mercado italiano. Sin embargo, es importante subrayar que nuestro modelo estima que la nueva vacuna MenB podría prevenir aproximadamente un tercio de los casos de meningitis en la población general. Esta cifra podría ser aún más importante en caso de que la vacuna demuestre su eficacia contra la adquisición de portadores. En este sentido, sería importante adquirir una mayor evaluación en el grupo de edad de los adolescentes.

El 4CMenB, según parece, se administrará durante el primer año de vida a través de tres dosis con una posible dosis de refuerzo posterior [53], lo que significa añadir al menos tres dosis más en los primeros doce meses de vida. Cómo implementar este calendario de vacunación de rutina modificado no es un problema secundario por la carga del sistema organizativo, los recursos económicos que serían necesarios para llevar a cabo el programa y la adherencia de los padres (con un posible cumplimiento decreciente también del calendario de vacunación ya existente) .

A pesar de que persisten numerosas incertidumbres sobre algunos parámetros de la vacuna (es decir, eficacia, duración, seguridad y posibilidad de causar reemplazo), condicionando la complejidad asociada con el modelado del impacto de la nueva vacuna, los ensayos clínicos han demostrado beneficios significativos a nivel poblacional. Al mismo tiempo, la nueva vacuna 4CMenB podría tener un impacto positivo si se ofrece de forma selectiva a determinados grupos de población de alto riesgo o se utiliza durante brotes de serogrupos meningocócicos.

Sin duda, será deseable una estrecha colaboración entre los institutos de salud pública y los fabricantes en todos estos campos, así como una vigilancia intensiva continua de las enfermedades meningocócicas antes y después de la introducción de la vacuna.


Recomendaciones

Participantes

Se recopiló información de 60 padres (tabla 1) a través de 7 entrevistas individuales y 12 grupales (rango de 2 a 7 padres). Si bien el tamaño de la muestra estaba preespecificado, la saturación de datos se produjo porque no surgieron nuevos conocimientos relevantes en las últimas entrevistas. Dos tercios (62%) vivían en Londres y un tercio (38%) eran de Yorkshire. Los participantes eran predominantemente mujeres (92%) y dos tercios (65%) eran padres primerizos. Su rango de edad era de 20 a 43 años. La mitad eran británicos blancos (55%). La mitad (55%) tenía una licenciatura o un título superior. Dos padres recibieron formación médica. Los hijos de los participantes (n = 62) tenían entre 12 días y 24 meses de edad. Casi todos los participantes (92%) informaron que sus hijos estaban completamente inmunizados.

Opiniones de los padres

Hemos informado hallazgos basados ​​en el análisis temático de los datos. Cuando las opiniones difieren según las características de los padres, se indican. Se presentan citas ilustrativas a lo largo.

Opiniones sobre la enfermedad MenB y la vacunación

Conocimiento sobre MenB y percepción de riesgo de la enfermedad

Aunque la mayoría de los padres no estaban familiarizados con el término "enfermedad meningocócica", habían oído hablar de la meningitis, reconociendo que era potencialmente mortal y necesitaba atención médica urgente. Identificaron alta temperatura, fiebre y una erupción (reconocida mediante la prueba del vidrio) como síntomas a tener en cuenta (cita 1, tabla 2). En general, los padres no estaban seguros de los detalles de cómo se propaga la infección meningocócica, su incidencia y quién tiene más probabilidades de contraerla (cita 2, tabla 2). Una minoría de padres mencionó diferentes cepas (comúnmente C), pero eran menos conscientes de cómo difieren las cepas, aunque se sugirió que la diferencia era viral-bacteriana o debido a la gravedad. En general, los padres tenían menos conocimientos sobre la septicemia, pero sabían que era grave. Cuatro padres que estaban bien informados sobre ambas formas de enfermedad meningocócica estaban capacitados médicamente o habían pagado en forma privada para que sus hijos recibieran la vacuna MenB.

Citas ilustrativas: conocimiento y actitudes hacia la enfermedad MenB y la vacunación

Conocimiento y actitudes hacia la vacuna MenB

Algunos padres sabían que había vacunas en el calendario para proteger contra la enfermedad meningocócica, por lo que mencionaron con mayor frecuencia MenC. La mayoría no había oído hablar de la vacuna MenB. Debido a esto, los padres no identificaron inicialmente ningún problema de seguridad asociado con la vacuna MenB, aunque una pequeña minoría habló sobre sentirse nerviosa cuando se presenta una nueva vacuna y sus preocupaciones de que se haya probado suficientemente (cita 3, tabla 2). Los cuatro padres que estaban bien informados sobre la enfermedad de MenB también conocían la vacuna MenB, aunque un médico de cabecera aún no había oído hablar de ella en su función profesional (cita 4, tabla 2).

Opiniones sobre el aumento del riesgo de fiebre después de la vacunación

Manejo de la fiebre

La mayoría de los padres expresaron preocupación por la fiebre, en particular su causa y cómo podría progresar, por ejemplo, convulsiones febriles (cita 1, tabla 3). Describieron una variedad de estrategias para controlar la fiebre: quitarse la ropa, aplicar un paño húmedo / poner al niño en el baño, controlar la temperatura del niño y administrarle paracetamol líquido (identificado como Calpol). Si bien muchos padres discutieron el uso de Calpol, un pequeño número reconoció que no se puede usar ampliamente con bebés muy pequeños (cita 2, tabla 3). Algunos reconocieron que su confianza en el manejo de la fiebre se había desarrollado a medida que su hijo crecía, ya que "podían calibrar" mejor al niño (cita 3, tabla 3).

Citas ilustrativas: opiniones sobre la fiebre

Preocupaciones por la fiebre

La mayoría de los padres describieron preocuparse por la fiebre en función de la temperatura de su hijo y si persiste (cita 4, tabla 3). En este punto, pedirían consejo a su médico de cabecera o visitador sanitario, llamarían al 111 o si estaban muy preocupados acudirían a Accidentes y Emergencias. Las madres primerizas eran más propensas a informar que buscaban ayuda de inmediato, a menudo de un familiar informado.

Fiebre causada por vacunación.

Algunos padres dijeron que estarían menos preocupados al saber que la vacunación causa fiebre porque, hasta cierto punto, se espera (cita 5, tabla 3) y algunos comentaron que la fiebre es preferible a la meningitis (cita 6, tabla 3) .

Otros padres expresaron su preocupación de que una vacuna provocara fiebre. Varios de ellos, la mayoría de los cuales eran padres primerizos, dijeron que esto es particularmente preocupante cuando su hijo tiene 2 meses. Esto se debió a que es su primera cita para las vacunas, aún no conocen bien a su bebé y no pueden administrar mucho Calpol a un niño tan pequeño (cita 7, tabla 3).

¿Disuadiría la fiebre a los padres de aceptar la vacuna MenB?

La abrumadora mayoría de los padres dijo que a pesar del vínculo con la fiebre, no evitaría que recibieran la vacuna MenB. Algunos explicaron que esto se debe a que confían en que se ha probado y es seguro (cita 8, tabla 3). Una minoría habló sobre hacer preparativos específicos, como considerar el momento de la cita (cita 9, tabla 3) o analizar esta vacuna con mucho cuidado para estar seguros de que vale la pena tenerla.

Aceptabilidad de la administración de paracetamol después de la vacunación

Administración de rutina de paracetamol

La mayoría de los padres dijeron que tienen Calpol en casa y lo usan de manera rutinaria, aunque no cuando el niño tiene solo 2 meses (cita 1, tabla 4). Una pequeña minoría de padres describió haber tenido dificultades para dar Calpol a su hijo cuando lo escupe. Dos padres parecían no saber que Calpol es paracetamol infantil líquido. Algunos padres (un médico de cabecera) señalaron que las instrucciones regulares para administrar Calpol a un bebé de 2 meses son diferentes a las recomendaciones para el uso de paracetamol después de la vacunación con MenB y que esta inconsistencia podría preocupar y confundir a los padres (cita 2, tabla 4). ). Dos padres no estuvieron de acuerdo con administrar paracetamol a su hijo debido a preocupaciones sobre sus efectos secundarios y la opinión de que se usa de manera mucho más rutinaria en el Reino Unido en comparación con su país de origen (cita 3, tabla 4).

Citas ilustrativas: aceptabilidad de la administración de paracetamol después de la vacunación

Administración de paracetamol como medida preventiva

Las opiniones sobre la disposición de los padres a administrar paracetamol profiláctico después de la vacunación contra MenB fueron diferentes. Muchos padres estarían dispuestos a administrar paracetamol suponiendo que esto es lo mejor para su hijo, incluso si les preocupa hacerlo (cita 4, tabla 4). Sin embargo, se plantearon dudas sobre si deberían despertar a un bebé dormido para administrarle una dosis, o si la tercera dosis podría administrarse a la mañana siguiente, y qué deberían hacer si olvidan darle el paracetamol o si el paracetamol no funciona ( cita 5, tabla 4).

Sin embargo, algunos padres expresaron su preocupación por la administración profiláctica de paracetamol. Las razones de esto fueron una preferencia por no administrar paracetamol a su hijo en general, que su hijo tiene dificultades para tomar paracetamol (lo escupen), una preocupación por poner algo más en el cuerpo del niño después de la vacunación y que el paracetamol podría enmascarar los efectos secundarios de la vacuna. Varios de estos padres declararon explícitamente que no le darían a su hijo el paracetamol después de la vacunación con MenB a menos que el niño desarrolle fiebre (cita 6, tabla 4).

Aceptabilidad de cuatro inyecciones en la visita de refuerzo a los 12 meses

La mayoría de los padres aceptaban el calendario de vacunación, confiando en que se basaba en una investigación sólida y, por lo tanto, era seguro (cita 1, tabla 5). Un pequeño número mencionó que el horario es complejo y ajetreado, lo que puede ser particularmente difícil de "controlar" con un nuevo bebé. Las opiniones sobre la aceptabilidad de cuatro inyecciones en la cita de 12 meses fueron diferentes.

Citas ilustrativas: aceptabilidad de cuatro vacunas en la visita de refuerzo a los 12 meses

Algunos padres (a menudo con más de un hijo) prefirieron las cuatro inyecciones en una sola visita. Esta opinión se basó en razones prácticas como la inconveniencia de reservar y encontrar tiempo para asistir a múltiples citas, particularmente para aquellas madres que han regresado al trabajo a los 12 meses (cita 2, tabla 5). Reconocieron que habría una mayor probabilidad de que falten a las citas si están en días diferentes. Estos padres también hablaron de preferir "terminar todo de una vez" en términos de reducir la angustia del niño en la cita y después (cita 3, tabla 5). Algunos de estos padres hablaron de que su hijo era más "robusto" a los 12 meses y, por lo tanto, se sentían más cómodos al recibir múltiples inyecciones a esa edad.

Poco más de la mitad de los padres expresaron su preferencia por separar las vacunas en diferentes visitas y la mayoría prefirió dos inyecciones en dos visitas con un mes de diferencia, aunque dos padres querían incluso más visitas con menos inyecciones en cada una. Estas preferencias fueron predominantemente para evitar la fiebre (si está asociada con la vacuna MenB a esta edad) y la angustia del bebé ese día (cita 4, tabla 5). Un pequeño número de padres habló sobre preferir evitar sobrecargar el sistema inmunológico de sus hijos con múltiples vacunas. Estos problemas eran más importantes para estos padres que el posible inconveniente de múltiples citas.

Algunos padres sugirieron que se les debería dar una opción sobre la visita de refuerzo de 12 meses, ya que saben qué funciona mejor para su hijo. Un número similar de padres no estuvo de acuerdo, prefiriendo que se les ofreciera el enfoque más seguro y reconociendo la dificultad de implementar un sistema de elección.

Necesidades de información

Información sobre la enfermedad de MenB

Los padres querían entender por qué la enfermedad MenB es algo contra lo que deben vacunar a sus hijos. Para lograrlo, querían saber cómo reconocerlo, cuáles son los signos y síntomas (identificados como la información más importante cita 1, tabla 6) y cuántas personas lo contraen. También estaban interesados ​​en quién está en mayor riesgo, cómo se propaga y en qué se diferencia de otras cepas de la enfermedad meningocócica.

Citas ilustrativas: necesidades de información

Información sobre la vacuna MenB

Los padres identificaron la información más importante sobre los efectos secundarios a corto y largo plazo de la vacuna, la posible aparición y cómo responder a ellos (cita 1, tabla 6). También querían información que compare los beneficios con los riesgos de la vacuna, datos sobre cómo se ha probado y si se ha utilizado en otros lugares. Otros detalles de la vacuna que interesaron a los padres fueron: la razón por la que se necesita además de la vacuna MenC, por qué no protege contra todas las enfermedades meningocócicas y cómo se administra (número y horario de las dosis, inyección / aerosol oral / nasal ). También querían entender por qué causa fiebre, la probabilidad de fiebre si se administra junto con otras vacunas y qué evitaría que su hijo reciba la inyección ese día.

Información sobre fiebre y paracetamol.

Los padres identificaron que la información más importante sobre la fiebre y el paracetamol es sobre cómo administrar paracetamol después de la vacunación con MenB (dosis, frecuencia, qué sucede si no funciona (cita 2, tabla 6). También querían estar informados sobre las alternativas a la administración paracetamol, y aconsejó si deben despertar a un bebé dormido para administrar el paracetamol. Entender qué nivel y duración de la fiebre es normal, cuándo deben preocuparse y dónde deben acudir en busca de ayuda también fue una prioridad.

Calendario de la información

La mayoría de los padres prefirieron tener información sobre la vacuna MenB y la fiebre asociada antes de asistir a la cita (cita 3, tabla 6). Los métodos sugeridos para hacer esto fueron: enviar el folleto con la carta de invitación, entregárselo a los padres cuando reserven la cita en la consulta del médico de cabecera o al enfermero de práctica / visitador sanitario proporcionándolo en las citas de rutina unas semanas antes. Algunos padres dijeron que, si bien preferirían recibir el folleto de la vacuna MenB con anticipación, querrían el folleto de paracetamol en la cita, ya que ese es el momento en que se centrarán en los detalles específicos del momento y la dosis (cita 4, tabla 6). Dos padres hablaron de que preferían tener información sobre todas las vacunas antes de que naciera el bebé, ya que tenían tiempo y "espacio mental" y luego para leerla (cita 5, tabla 6).


(pág.217) Vacunas de viaje

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• El registro más antiguo registrado de fiebre amarilla proviene de un manuscrito maya descubierto en Yucatán en 1648.

• La fiebre amarilla fue un problema importante en el siglo XVIII en los asentamientos coloniales de América y África occidental. La enfermedad se introdujo repetidamente en los puertos marítimos de los Estados Unidos a través de barcos de vela infestados con Aedes aegypti mosquitos que sostenían la transmisión entre los pasajeros y la tripulación.

• En 1793 un brote de fiebre amarilla en Filadelfia, que en ese momento era la capital federal de los Estados Unidos, mató al 10% de la población.

• Según los informes, el sudor de una persona con fiebre amarilla huele a carnicería.

Fiebre amarilla (FA) se transmite en áreas boscosas del África subsahariana y América del Sur, pero puede extenderse a áreas urbanas y en lugares secos donde el agua almacenada proporciona criaderos. La Figura 8 muestra las áreas del mundo donde la FA es endémica. La enfermedad de fiebre amarilla varía en gravedad desde una enfermedad febril autolimitada hasta (pág. 218) fiebre hemorrágica que es mortal en el 50% de los casos. Hasta el 50% de las infecciones son asintomáticas. Después de un período de incubación de 3 a 6 días, la fiebre, el dolor de cabeza y las mialgias comienzan de forma abrupta, acompañados de inyección conjuntival, enrojecimiento facial, bradicardia relativa y leucopenia. En la mayoría de los casos, estos síntomas se resuelven sin más complicaciones. En casos graves, después de un breve período de resolución, los síntomas regresan con fiebre alta, dolor de cabeza, dolor de espalda, náuseas, vómitos, dolor abdominal y somnolencia. Esto es seguido por debilidad severa, hepatitis ictérica y hemorragia gastrointestinal prominente, hematemesis, epistaxis, hemorragia de las encías y hemorragias petequiales y purpúricas. Finalmente, se desarrollan hipotensión, shock y acidosis metabólica acompañadas de disfunción miocárdica, arritmias, hiperazoemia, confusión, convulsiones y coma. La muerte puede ocurrir dentro de los 7 a 10 días. El riesgo de que un viajero contraiga fiebre amarilla está determinado por varios factores, incluido el estado de vacunación, el lugar del viaje, la temporada, la duración de la exposición, las actividades ocupacionales y recreativas durante el viaje y la tasa local de transmisión del virus en el momento del viaje. Desde 1970 hasta 2013, se notificaron un total de 10 casos de fiebre amarilla en viajeros no vacunados de Estados Unidos y Europa (pág. 219) que viajaron a África Occidental (5 casos) o Sudamérica (5 casos). Ocho (80%) de estos 10 viajeros murieron. El riesgo de contraer la fiebre amarilla es difícil de predecir debido a las variaciones en los determinantes ecológicos de la transmisión del virus. Para una estadía de 2 semanas, los riesgos estimados de enfermedad y muerte debido a la fiebre amarilla para un viajero no vacunado que visita un área endémica en:


Actualización 24 de septiembre de 2019

Una historia reciente de NBC agregó detalles importantes a esta situación. La historia mencionó que la llamada de la Sra. Clobes # 8217 al 911 mencionó el colecho:

Angustiado, Clobes llamó al 911.

& # 8220 Esto no puede & # 8217 ser real & # 8221 Clobes le dijo al operador, según una transcripción de la llamada. & # 8220Esto es porque ella estaba durmiendo conmigo. & # 8221

La historia menciona que la Sra. Clobes fue dirigida a los grupos anti-vacunas por comentaristas que llegaron a su publicación original. Y aunque confirma que la Sra. Clobes & # 8217 neuropatóloga inicial fue el Dr. Miller & # 8217s, cita al Dr. Miller contradiciendo la historia de la madre:

Miller dijo que su investigación no encontró evidencia de que las vacunas hubieran contribuido a la muerte de Evee. Dijo que le contó a Clobes su conclusión y que se había negado a apoyar su caso en el Programa Nacional de Compensación por Lesiones por Vacunas del gobierno federal, conocido más comúnmente como Tribunal de Vacunas. Se negó a nombrar los factores que llevaron a su decisión, citando preocupación por la privacidad de Clobes.

En línea, sin embargo, Clobes afirmó que el Dr.El informe de Miller & # 8217s ofreció & # 8220 prueba & # 8221 que Evee había sufrido & # 8220 una infiltración celular provocada por una respuesta inmune de las vacunas & # 8221.

En un correo electrónico a NBC News, Miller dijo que el neuropatólogo al que Clobes se refirió & # 8220 no era yo, si es que realmente existe & # 8221.

& # 8220 No le dije a la Sra. Clobes de tal hallazgo & # 8221 Miller dijo, & # 8220 y no le proporcioné a ella ni a su abogado ningún informe que alegara tal hallazgo & # 8221.

No está claro si la Sra. Clobes, de hecho, tiene un neuropatólogo separado o si sus declaraciones se basaron en algún malentendido del informe del Dr. Miller & # 8217.

Este artículo se publicó originalmente en septiembre de 2019. Se actualizó con información adicional.


Ver el vídeo: Efectos secundarios de las vacunas contra Covid-19 (Agosto 2022).