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¿De dónde provienen los anticuerpos que desencadenan la respuesta inmune específica?

¿De dónde provienen los anticuerpos que desencadenan la respuesta inmune específica?



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En A level Biology, se nos enseña que para desencadenar la respuesta inmune específica del cuerpo, los anticuerpos deben primero adherirse al patógeno. Los macrófagos contienen receptores de anticuerpos, lo que les permite unirse al patógeno portador de anticuerpos y luego engullirlos por fagocitosis. Esto luego desencadena una cierta vía que involucra la activación de las células T auxiliares, que liberan citocinas para causar la diferenciación de las células B auxiliares en células plasmáticas, y ESTAS liberan los anticuerpos.

La pregunta es: ¿de dónde vienen los anticuerpos que inician todo el proceso?


Primero: Lo que dice su maestro sobre los anticuerpos flotantes libres no es correcto. El primer contacto con un nuevo antígeno para generar inmunidad específica se realiza mediante células B vírgenes que tienen un receptor de células B unido a la membrana y sus células T efectoras. Este contacto puede ocurrir directamente o por la presentación del antígeno a la célula por las células presentadoras de antígeno (APC).

Respuesta corta: Estas células B ingenuas están presentes en nuestro cuerpo sin contacto con el antígeno, pero no son muy específicas.

Respuesta larga: Nuestro cuerpo tiene la posibilidad de expresar una gran variedad de anticuerpos diferentes; las estimaciones llegan hasta los 10 mil millones de anticuerpos diferentes que el cuerpo humano puede producir, cada uno de ellos capaz de unirse a un antígeno diferente (ver referencia 1).

Para empezar, las células B vírgenes expresan anticuerpos como una versión unida a la membrana, el llamado receptor de células B. La especificidad antigénica de estos receptores es aleatoria y se produce antes de que el individuo entrara en contacto con el antígeno. Estos receptores se unen a una amplia variedad de antígenos diferentes, más o menos buenos. Ésta es la llamada afinidad del receptor (o del anticuerpo) contra un antígeno.

Tras la unión de un antígeno, las células B se activan (si reciben una señal coestimuladora de una célula T). Cuando se activa, las células comienzan a proliferar y a diferenciarse, como se muestra en la siguiente figura (de aquí).

Básicamente, las células comienzan a reorganizar los genes que son responsables de la generación de la región variable del anticuerpo (la parte que realiza la unión real del antígeno) para generar anticuerpos de alta afinidad altamente específicos para el antígeno y luego maduran en relativamente células plasmáticas de vida corta, que producen grandes cantidades de anticuerpos y células de memoria de vida larga. Estos últimos están latentes en el cuerpo y se reactivan cuando el cuerpo es desafiado por el mismo antígeno, contra el cual ya producía anticuerpos altamente específicos.

Cuando se vuelve a exponer a un antígeno, los anticuerpos en el torrente sanguíneo se unen al antígeno y lo marcan para la fagocitosis. Los fagocitos luego tomarán el antígeno unido al anticuerpo, lo procesarán y presentarán partes de él en su superficie a las células B / T. Esto inicia el proceso de selección y expansión clonal como se describió anteriormente o si hay células de memoria específicas, estas células proliferarán y se diferenciarán en células plasmáticas productoras de anticuerpos.

El proceso inicial de inmunidad adaptativa toma alrededor de dos semanas hasta que los anticuerpos altamente específicos estén disponibles, si solo tiene que "despertar" las células de la reserva de memoria, esto tomará unos días. Así es también como funcionan las vacunas. Consulte también la página de Wikipedia sobre anticuerpos para obtener muchos más detalles.

Referencias:

  1. Desarrollo del repertorio de inmunoglobulinas.

Para abordar su pregunta sobre los anticuerpos, producidos por células B o células plasmáticas específicas de antígeno, primero voy a abordar cómo se activa una célula B.

Las células B ingenuas se producen en la médula ósea con especificidad antigénica codificada en su Receptor de células B (BCR), un producto de la recombinación de VDJ. Cada célula B tiene una especificidad hacia un solo antígeno a través de su BCR, al igual que las células T tienen una especificidad de un solo antígeno a través de su receptor de células T (TCR).

Las formas en que se activan las células B difieren y creo que puede hacerse una idea aquí en 9.1 y 9.2. La conclusión es que existen vías dependientes de las células T e independientes de las células T, pero por lo general están involucradas múltiples células.

Sin embargo, para estar seguros, los anticuerpos llegan en la etapa tardía de la infección, no inicie el proceso. Como primera respuesta, normalmente las células inmunitarias innatas y el sistema del complemento responden. Las células B tienen proteínas de unión al complemento que pueden vincular la inmunidad innata y adaptativa, como CD21.

Además, en el caso de una reacción alérgica, es diferente porque requiere una etapa de cebado mediante un contacto inicial con un alérgeno, y luego los anticuerpos IgE presentes en los mastocitos durante el segundo encuentro causan la reacción, pero aquí nos centraremos en los patógenos. .

El proceso completo de producción de anticuerpos tiene lugar generalmente en el locus del receptor de células B. El receptor de células B se expresa como dos isotipos insolubles en una célula B circulante sin tratamiento previo: IgM y, a veces, IgD. Tenga en cuenta que la IgM secretada y la IgM de membrana son estructuralmente diferentes. BCR IgM es monomérico, no pentamérico como su contraparte secretada. La importancia de la IgD también se está investigando, pero algunas investigaciones muestran que es indispensable para responder a un gran antígeno multivalente cuando la célula B ya es anérgica (ref).

Si el anticuerpo se une a la membrana o se secreta depende de la modificación postraduccional, y estos se ven afectados por el estado de activación de la célula B (me gusta esta referencia). Entonces, cuando la célula B se activa como lo hace en la referencia anterior, ya sea dependiente de T o independiente de T, son necesarias dos cosas: la estimulación del antígeno y citocinas específicas. Eche un vistazo al locus del receptor de células B:

Obtienes una inmunoglobulina tomando la región variable producida por la recombinación de VDJ y uniéndola a una región constante. El locus de Ig tiene múltiples regiones constantes: Cµ, Cy, Cα, Cδ y Cε. Cuando quiere producir IgM e IgD, transcribe un ARNm largo V-Cµ-Cδ y luego la célula edita el ARNm en V-Cδ o V-Cµ. Las regiones mu y delta C están separadas espacialmente de modo que se cotranscriban, pero las otras regiones C no. Luego traduce y modifica la proteína para obtener una Ig secretada o membranosa. Las células B que secretan anticuerpos se activan y se denominan células plasmáticas.

Pero, si está siendo estimulado por interferón-y al mismo tiempo, las células B pueden cambiar de clase a IgG editando el locus del gen para que el ARNm producido sea V-Cy. Si la célula está recibiendo citocinas Th2 como IL-4, puede producir IgE editando el gen para que el ARNm sea V-Cε. En realidad, la célula B elimina las otras regiones C del ADN, por lo que nunca se revierte. Repaso el cambio de clase aquí.

¿Tiene sentido? El anticuerpo requiere un esfuerzo concertado de otras células y una maquinaria de modificación de proteínas y empalme intracelular. Vea mi texto favorito, inmunología celular y molecular, 8ª ed. para una referencia poderosa.


"Para desencadenar la respuesta inmune específica del cuerpo, los anticuerpos primero deben unirse al patógeno."- Esto está mal. O lo entendiste mal o el profesor se equivocó. La inmunidad específica se activa sin necesidad de que los anticuerpos se unan al patógeno. De manera muy simplista, las primeras etapas de las respuestas inmunitarias específicas requieren células T y células presentadoras de antígenos. La respuesta inmune inespecífica también es muy importante para establecer un medio en el que la inmunidad específica pueda comenzar y progresar de manera eficiente.

De inmunobiología: el sistema inmunológico en la salud y la enfermedad. 5ta edición .:

10-4. Se inicia una respuesta inmune adaptativa cuando las células T circulantes encuentran su antígeno correspondiente en el drenaje de los tejidos linfoides y se activan.

Como se describe en el capítulo 8, las células dendríticas inmaduras de los tejidos absorben antígenos y son estimuladas por la infección para migrar a los ganglios linfáticos de drenaje. Los antígenos introducidos directamente en el torrente sanguíneo son captados por las células presentadoras de antígenos en el bazo y los linfocitos se activan en la pulpa blanca esplénica (v. Fig. 1.9). La captura del antígeno por las células presentadoras de antígeno que migran a estos tejidos linfoides y la recirculación continua de células T vírgenes a través de estos tejidos aseguran que las células T específicas de antígeno raras encuentren su antígeno específico en la superficie de una célula presentadora de antígeno.


Isotipo (inmunología)

En inmunología, los anticuerpos (inmunoglobulinas (Ig)) se clasifican en varios tipos denominados isotipos o clases. Las regiones variables (V) cercanas a la punta del anticuerpo pueden diferir de una molécula a otra de innumerables formas, lo que le permite dirigirse específicamente a un antígeno (o más exactamente, a un epítopo). Por el contrario, las regiones constantes (C) solo ocurren en unas pocas variantes, que definen la clase del anticuerpo. Los anticuerpos de diferentes clases activan distintos mecanismos efectores en respuesta a un antígeno (desencadenando diferentes elementos del sistema inmunológico innato). Aparecen en diferentes etapas de una respuesta inmune, difieren en características estructurales y en su ubicación alrededor del cuerpo. [1]

La expresión del isotipo refleja la etapa de maduración de una célula B. Las células B ingenuas expresan isotipos IgM e IgD con genes variables no mutados, que se producen a partir de la misma transcripción inicial después de un corte y empalme alternativo. La expresión de otros isotipos de anticuerpos (en humanos: IgG, IgA e IgE) se produce mediante un proceso de cambio de clase después de la exposición al antígeno. [2] El cambio de clase está mediado por la enzima AID (citidina desaminasa inducida por activación) y ocurre después de que la célula B se une a un antígeno a través de su receptor de célula B. El cambio de clase generalmente requiere la interacción con una célula T colaboradora. [3] [4]

En los seres humanos, hay cinco isotipos de cadena pesada α, δ, γ, ε, μ, correspondientes a cinco isotipos de anticuerpos:

También hay dos isotipos de cadena ligera κ y λ, sin embargo, no hay una diferencia significativa en la función entre los dos. Por tanto, un isotipo de anticuerpo está determinado únicamente por las regiones constantes de las cadenas pesadas. [1]

La IgM se expresa primero como un monómero en la superficie de las células B inmaduras. Tras la estimulación antigénica, las células B IgM + secretan un anticuerpo IgM pentamérico formado por cinco monómeros de Ig que se unen mediante enlaces disulfuro. El pentámero también contiene una cadena J de polipéptido, que une dos de los monómeros y facilita la secreción en las superficies mucosas. La estructura pentamérica de los anticuerpos IgM los hace eficaces para unir antígenos con epítopos repetitivos (por ejemplo, cápsula bacteriana, cápside viral) y activación de la cascada del complemento. Como los anticuerpos IgM se expresan temprano en una respuesta de células B, rara vez están muy mutados y tienen una amplia reactividad antigénica, lo que proporciona una respuesta temprana a una amplia gama de antígenos sin la necesidad de la ayuda de las células T. [5]

Los isotipos de IgD se expresan en células B vírgenes a medida que abandonan la médula ósea y pueblan órganos linfoides secundarios. Los niveles de expresión superficial del isotipo IgD se han asociado con diferencias en el estado de activación de las células B, pero su función en el suero no se conoce bien. [6]

Los isotipos de anticuerpos IgG, IgE e IgA se generan después del cambio de clase durante la reacción del centro germinal y proporcionan diferentes funciones efectoras en respuesta a antígenos específicos. La IgG es la clase de anticuerpos más abundante en el suero y se divide en 4 subclases según las diferencias en la estructura de los genes de la región constante y la capacidad de desencadenar diferentes funciones efectoras. A pesar de la alta similitud de secuencia (90% idéntica en el nivel de aminoácidos), cada subclase tiene una vida media diferente, un perfil único de unión al antígeno y una capacidad distinta para la activación del complemento. Los anticuerpos IgG1 son la clase de IgG más abundante y dominan las respuestas a los antígenos proteicos. En algunos casos de inmunodeficiencia se observa una alteración de la producción de IgG1 y se asocia con infecciones recurrentes. [7] Las respuestas de IgG a antígenos de polisacárido capsular bacteriano están mediadas principalmente a través de la subclase IgG2, y las deficiencias en esta subclase dan como resultado la susceptibilidad a ciertas especies bacterianas. [8] IgG2 representa la principal subclase de anticuerpos que reacciona a antígenos de glucano, pero también se han observado subclases de IgG1 e IgG3 en tales respuestas, particularmente en el caso de conjugados de proteína-glucano. [9]

IgG3 es un eficaz activador de respuestas proinflamatorias al desencadenar la vía clásica del complemento. [10] Tiene la vida media más corta en comparación con las otras subclases de IgG [11] y con frecuencia está presente junto con IgG1 en respuesta a antígenos proteicos después de infecciones virales. [12] La IgG4 es la subclase de IgG menos abundante en el suero y, a menudo, se genera tras la exposición repetida al mismo antígeno o durante infecciones persistentes.

Los anticuerpos IgA se secretan en el tracto respiratorio o intestinal y actúan como los principales mediadores de la inmunidad de la mucosa. [13] Son monoméricos en el suero, pero aparecen como un dímero denominado IgA secretora (sIgA) en las superficies mucosas. La IgA secretora está asociada con una cadena J y otra cadena polipeptídica llamada componente secretor. [14] Los anticuerpos IgA se dividen en dos subclases que difieren en el tamaño de su región bisagra. [15] La IgA1 tiene una región de bisagra más larga que aumenta su sensibilidad a las proteasas bacterianas. [16] Por lo tanto, esta subclase domina la IgA sérica, mientras que la IgA2 se encuentra predominantemente en las secreciones mucosas. La fijación del complemento por IgA no es un mecanismo efector principal en la superficie de la mucosa, pero el receptor de IgA se expresa en neutrófilos que pueden activarse para mediar en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. [17] También se ha demostrado que la sIgA potencia la respuesta inmunitaria en el tejido intestinal mediante la captación de antígeno junto con el anticuerpo unido por las células dendríticas. [18]

Los anticuerpos IgE están presentes en las concentraciones más bajas en la sangre periférica, pero constituyen la principal clase de anticuerpos en las respuestas alérgicas a través de la participación de mastocitos, eosinófilos y células de Langerhans. [19] Las respuestas a helmintos específicos también se caracterizan por niveles elevados de anticuerpos IgE. [20]


Muchos pacientes con COVID-19 producen respuestas inmunitarias contra los tejidos u órganos de su cuerpo

Un estudio dirigido por la Universidad de Birmingham y financiado por el Consorcio de Inmunología de Coronavirus del Reino Unido ha descubierto que muchos pacientes con COVID-19 producen respuestas inmunitarias contra los propios tejidos u órganos de su cuerpo.

COVID-19 se ha asociado con una variedad de síntomas inesperados, tanto en el momento de la infección como durante muchos meses después. No se comprende completamente qué causa estos síntomas, pero una de las posibilidades es que COVID-19 está desencadenando un proceso autoinmune en el que el sistema inmunológico está mal dirigido para atacarse a sí mismo.

El estudio, publicado hoy (4 de junio) en la revista Inmunología clínica y experimental, investigó la frecuencia y los tipos de autoanticuerpos comunes producidos en 84 personas que tenían COVID-19 grave en el momento de la prueba o en el período de recuperación después de COVID-19 grave y aquellos con una enfermedad más leve que no necesitaban ir al hospital. Estos resultados se compararon con un grupo de control de 32 pacientes que estaban en cuidados intensivos por otro motivo distinto al COVID-19.

Un autoanticuerpo es un anticuerpo (un tipo de proteína) producido por el sistema inmunológico que se dirige contra una o más de las proteínas del propio individuo y puede causar enfermedades autoinmunes. La infección puede, en algunas circunstancias, provocar una enfermedad autoinmune. Los primeros datos sugieren que la infección por SARS-CoV-2 puede desencadenar complicaciones autoinmunes a largo plazo y hay informes de que la infección por SARS-CoV-2 está asociada con una serie de trastornos autoinmunes, incluido el síndrome de Guillain-Barré.

Con el apoyo de Investigación e Innovación del Reino Unido (UKRI) y el Instituto Nacional de Investigación en Salud (NIHR), el estudio encontró un mayor número de autoanticuerpos en los pacientes con COVID-19 que en el grupo de control y que estos anticuerpos duraron hasta seis meses.

Los pacientes sin COVID mostraron un patrón diverso de autoanticuerpos, en contraste, los grupos de COVID-19 tenían un panel más restringido de autoanticuerpos que incluían anticuerpos cutáneos, musculares esqueléticos y cardíacos.

Los autores también encontraron que aquellos con COVID-19 más severo tenían más probabilidades de tener un autoanticuerpo en la sangre.

El primer autor, el profesor Alex Richter, de la Universidad de Birmingham, explicó: "Los anticuerpos que identificamos son similares a los que causan una serie de enfermedades autoinmunes de la piel, los músculos y el corazón.

"Todavía no sabemos si estos autoanticuerpos definitivamente están causando síntomas en los pacientes y si este es un fenómeno común después de muchas infecciones o simplemente después de COVID-19. Estas preguntas se abordarán en la próxima parte de nuestro estudio".

El autor principal, el profesor David Wraith, de la Universidad de Birmingham, agrega: "En este estudio detallado de una variedad de tejidos diferentes, mostramos por primera vez que la infección por COVID-19 está relacionada con la producción de autoanticuerpos selectivos. Se necesita más trabajo para definir si estos anticuerpos contribuyen a las consecuencias a largo plazo de la infección por SARS-CoV-2 y, por tanto, podrían ser objeto de tratamiento ".

El profesor Paul Moss, investigador principal del Consorcio de Inmunología de Coronavirus del Reino Unido y profesor de hematología en la Universidad de Birmingham agregó: "Este es un estudio interesante que revela nuevos conocimientos sobre un posible componente autoinmune de los efectos del COVID-19. Una investigación como esta ha ha sido posible gracias a los enormes esfuerzos de colaboración realizados por aquellos que forman parte del Consorcio de Inmunología de Coronavirus del Reino Unido. Este estudio es otro paso importante hacia la entrega de mejoras reales en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de COVID-19 a los pacientes ".


Inmunidad pasiva

Se proporciona inmunidad pasiva cuando una persona está dado anticuerpos contra una enfermedad en lugar de producirlos a través de su propio sistema inmunológico.

Un bebé recién nacido adquiere inmunidad pasiva de su madre a través de la placenta. Una persona también puede obtener inmunidad pasiva a través de productos sanguíneos que contienen anticuerpos, como la inmunoglobulina, que se puede administrar cuando se necesita protección inmediata contra una enfermedad específica. Esta es la principal ventaja de que la protección de la inmunidad pasiva es inmediata, mientras que la inmunidad activa tarda en desarrollarse (normalmente varias semanas).

Sin embargo, la inmunidad pasiva dura solo unas pocas semanas o meses. Solo la inmunidad activa es duradera.


Temas

Un sistema inmunológico para nuestro mundo microbiano

En este video, verá una descripción general de alto nivel del sistema inmunológico en funcionamiento en el contexto de la vida diaria. Lo que se ve aquí se aplica igualmente a la transmisión y la reacción del cuerpo a un coronavirus. El sistema inmunológico genera una respuesta contra los patógenos cuando infectan a un individuo y se replican. La respuesta incluye tanto una respuesta innata inmediata como una respuesta adaptativa más lenta, que se explican con mayor detalle en la siguiente secuencia. Este video presenta al miembro de la facultad de inmunología de HMX Fundamentals, Andrew Lichtman, de la Facultad de Medicina de Harvard.

Introducción a la respuesta inmune innata

La respuesta inmune innata forma la primera línea de defensa contra los patógenos invasores. La inmunidad innata incluye barreras y una variedad de células y moléculas que son parte de la respuesta rápida a las amenazas a nuestra salud. En este interactivo, se le presentarán los diversos aspectos de la respuesta inmune innata y las formas en que trabajan juntos para prevenir y controlar la infección. Si bien el sistema inmunológico nos protege de muchos patógenos, la inflamación que se produce como parte de la respuesta inmunitaria también puede dañar nuestros propios tejidos y afectar la función de nuestros órganos cuando los patógenos estimulan una respuesta muy fuerte.


Tipos de mAb utilizados para tratar el cáncer

Anticuerpos monoclonales desnudos

Los mAb desnudos son anticuerpos que no tienen ningún fármaco o material radiactivo adherido a ellos. Trabajan por sí mismos. Estos son el tipo más común de mAb que se usa para tratar el cáncer. La mayoría de los mAb desnudos se adhieren a los antígenos de las células cancerosas, pero algunos funcionan uniéndose a los antígenos de otras células no cancerosas o incluso de proteínas que flotan libremente. Los mAbs desnudos pueden funcionar de diferentes formas.

  • Algunos estimulan la respuesta inmunológica de una persona contra las células cancerosas al adherirse a ellas y actuar como un marcador para que el sistema inmunológico del cuerpo las destruya. Un ejemplo es el alemtuzumab (Campath®), que se usa para tratar a algunos pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC). Alemtuzumab se une al antígeno CD52, que se encuentra en las células llamadas linfocitos (que incluyen las células leucémicas). Una vez adherido, el anticuerpo atrae a las células inmunitarias para destruir estas células.
  • Algunos mAbs desnudos estimulan la respuesta inmune al apuntar a los puntos de control del sistema inmunológico. (Consulte Inhibidores de puntos de control inmunológico y sus efectos secundarios).
  • Otros mAbs desnudos actúan principalmente uniéndose y bloqueando los antígenos de las células cancerosas (u otras células cercanas) que ayudan a que las células cancerosas crezcan o se propaguen. Por ejemplo, trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo contra la proteína HER2. Las células cancerosas de mama y estómago a veces tienen grandes cantidades de esta proteína en su superficie. Cuando se activa HER2, ayuda a que estas células crezcan. El trastuzumab se une a estas proteínas y evita que se activen.

Anticuerpos monoclonales conjugados

Los mAb conjugados se combinan con un fármaco de quimioterapia o una partícula radiactiva. Estos mAb se utilizan como dispositivo de localización para llevar una de estas sustancias directamente a las células cancerosas. El mAb circula por todo el cuerpo hasta que puede encontrar y engancharse al antígeno diana. Luego entrega la sustancia tóxica donde más se necesita. Esto reduce el daño a las células normales en otras partes del cuerpo. Los mAbs conjugados también se denominan a veces etiquetado, etiquetado, o cargado anticuerpos.

  • Anticuerpos radiomarcados: Los anticuerpos radiomarcados tienen pequeñas partículas radiactivas unidas a ellos. Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) es un ejemplo de mAb radiomarcado. Este es un anticuerpo contra el antígeno CD20, que se encuentra en los linfocitos llamado Células B. El anticuerpo libera radiactividad directamente a las células cancerosas. Está compuesto por un fármaco mAb (rituximab) y una sustancia radiactiva (Yttrium-90). El tratamiento con este tipo de anticuerpos a veces se conoce como radioinmunoterapia (RIT). El fármaco y la radiación se administran directamente a las células objetivo porque el mAb busca el objetivo, luego la radiación afecta al objetivo y a las células cercanas hasta cierto punto.
  • Anticuerpos marcados con quimio: Estos mAbs tienen adheridos potentes fármacos de quimioterapia (u otros). Ejemplos incluyen:
    • Brentuximab vedotin (Adcetris), un anticuerpo que se dirige al antígeno CD30 (que se encuentra en los linfocitos), unido a un medicamento de quimioterapia llamado MMAE.
    • Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla, también llamado TDM-1), un anticuerpo que ataca la proteína HER2, unida a un medicamento de quimioterapia llamado DM1.

    Anticuerpos monoclonales biespecíficos

    Estos medicamentos están formados por partes de 2 mAb diferentes, lo que significa que pueden unirse a 2 proteínas diferentes al mismo tiempo. Un ejemplo es blinatumomab (Blincyto), que se usa para tratar algunos tipos de leucemia. Una parte de blinatumomab se une a la proteína CD19, que se encuentra en algunas células de leucemia y linfoma. Otra parte se adhiere al CD3, una proteína que se encuentra en las células inmunitarias llamada Células T. Al unirse a estas dos proteínas, este medicamento une las células cancerosas y las células inmunitarias, lo que se cree que hace que el sistema inmunológico ataque las células cancerosas.


    Revisar

    1. ¿Qué es el sistema inmunológico adaptativo?
    2. Describe las principales células del sistema inmunológico adaptativo.
    3. ¿Cómo se activan los linfocitos?
    4. Identificar dos tipos comunes de células T y sus funciones.
    5. ¿Cómo ayudan las células B activadas a defenderse de los patógenos?
    6. Defina inmunidad.
    7. ¿Cuáles son las dos formas en que puede surgir la inmunidad activa?
    8. ¿En qué se diferencia la inmunidad pasiva de la inmunidad activa?
    9. ¿Cómo puede ocurrir la inmunidad pasiva?
    10. ¿Qué formas de evadir el sistema inmunológico adaptativo humano evolucionaron en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)?
    11. Describe dos formas en las que las células B y las células T trabajan juntas para generar respuestas inmunitarias adaptativas.
    12. ¿Qué células matan directamente a las células cancerosas o infectadas por patógenos?

    ¿Por qué las vacunas implican la exposición de una persona a una versión de un patógeno?

    Verdadero o falso. La inmunización es una forma de inmunidad pasiva.

    Verdadero o falso. Los anticuerpos transmitidos de madre a hijo a través de la leche materna provocan la formación de células B de memoria y la inmunidad a largo plazo.


    Inmunidad específica

    Si bien los fagocitos sanos son fundamentales para una buena salud, no pueden hacer frente a ciertas amenazas infecciosas. La inmunidad específica es un complemento de la función de los fagocitos y otros elementos del sistema inmunológico innato.

    A diferencia de la inmunidad innata, la inmunidad específica permite una respuesta dirigida contra un patógeno específico. Solo los vertebrados tienen respuestas inmunitarias específicas.

    Dos tipos de glóbulos blancos llamados linfocitos son vitales para la respuesta inmunitaria específica. Los linfocitos se producen en la médula ósea y maduran en uno de varios subtipos. Los dos más comunes son las células T y las células B.

    Un antígeno es un material extraño que desencadena una respuesta de las células T y B. El cuerpo humano tiene células B y T específicas para millones de antígenos diferentes. Por lo general, pensamos en los antígenos como parte de los microbios, pero los antígenos pueden estar presentes en otros entornos. Por ejemplo, si una persona recibió una transfusión de sangre que no coincidía con su tipo de sangre, podría desencadenar reacciones de las células T y B.

    Una forma útil de pensar en las células T y las células B es la siguiente: las células B tienen una propiedad que es esencial. Pueden madurar y diferenciarse en células plasmáticas que producen una proteína llamada anticuerpo. Esta proteína está dirigida específicamente a un antígeno particular. Sin embargo, las células B por sí solas no son muy buenas para producir anticuerpos y dependen de las células T para proporcionar una señal de que deben comenzar el proceso de maduración. Cuando una célula B debidamente informada reconoce el antígeno al que está codificado para responder, se divide y produce muchas células plasmáticas. Las células plasmáticas luego secretan una gran cantidad de anticuerpos, que luchan contra los antígenos específicos que circulan en la sangre.

    Las células T se activan cuando un fagocito particular conocido como célula presentadora de antígeno (APC) muestra el antígeno para el que la célula T es específica. Esta célula mezclada (principalmente humana pero que muestra un antígeno a la célula T) es un desencadenante de los diversos elementos de la respuesta inmune específica.

    Un subtipo de linfocito T conocido como linfocito T colaborador desempeña una serie de funciones. Las células T auxiliares liberan sustancias químicas a

    • Ayuda a activar las células B para que se dividan en células plasmáticas.
    • Llamar a los fagocitos para destruir los microbios.
    • Activar las células T asesinas

    Una vez activadas, las células T asesinas reconocen las células corporales infectadas y las destruyen.

    Las células T reguladoras (también llamadas células T supresoras) ayudan a controlar la respuesta inmunitaria. Reconocen cuándo se ha contenido una amenaza y luego envían señales para detener el ataque.


    Parte 2: Presentación de antígenos y células dendríticas

    00: 00: 01.00 Hola, Ira Mellman nuevamente de Genentech. Me gustaría continuar nuestra discusión
    00: 00: 05.24 de la biología celular de la respuesta inmune, esta vez dirigiéndose específicamente a
    00: 00: 09.22 el problema de la presentación de antígenos y el papel de las células dendríticas
    00: 00: 13.17 al vincular los dos aspectos de la respuesta inmune
    00: 00: 16.06 que ya hemos discutido, inmunidad innata e inmunidad adaptativa.
    00: 00: 19.00 La inmunidad innata fue descubierta por Metchnikoff
    00: 00: 21.29 e inmunidad adaptativa de Ehrlich hace unos 100 años.
    00: 00: 25.00 Ahora, para que las células T hagan su trabajo ayudando a las células B a responder
    00: 00: 31.15 produciendo anticuerpos y también ayudando a matar las células infectadas por virus y otros tipos de patógenos,
    00: 00: 37.13 ellos mismos requieren una gran cantidad de ayuda, que se proporciona
    00: 00: 43.03 por las llamadas células presentadoras de antígeno o APC. Ahora reconocimiento de células T
    00: 00: 49.17 receptores de sus objetivos no necesariamente conduce a la muerte celular.
    00: 00: 55.00 De hecho, esta es una interacción que debe tener lugar para generar un número suficiente
    00: 01: 00.01 de células T para mediar la respuesta inmune en primer lugar. Entonces la señal
    00: 01: 04.01 que es enviado por el receptor de células T a la célula T es una consecuencia
    00: 01: 08.22 de ver su ligando sirve para activar la célula no solo para matar sino también para diferenciar
    00: 01: 16.21 y divida, nuevamente dependiendo del tipo de célula T que sea.
    00: 01: 20.00 Estos tipos de señales junto con otros tipos de señales proporcionadas por otros tipos de
    00: 01: 25.07 proteínas de membrana denominadas moléculas coestimuladoras,
    00: 01: 28.21 son proporcionados por una clase de células denominadas APC o células presentadoras de antígenos.
    00: 01: 35.00 Ahora, como revisamos en la última conferencia, los receptores de células T ven dos tipos diferentes
    00: 01: 40.29 de péptidos, péptidos unidos a moléculas MHC de clase II o péptidos unidos
    00: 01: 46.09 a moléculas MHC de clase I. Células T CD8 que reconocen las moléculas de clase I,
    00: 01: 51.16 Células T CD4 que reconocen las moléculas de clase II. Esta es una estructura
    00: 01: 56.20 representación de cómo ocurre realmente el reconocimiento de los complejos peptídicos MHC por los receptores de células T.
    00: 02: 04.00 Así que aquí, en el nivel superior, ves el receptor de células T en sí,
    00: 02: 07.07 los dos elementos principales de reconocimiento de antígenos, la cadena alfa y la cadena beta,
    00: 02: 12.00 que forman un complejo que se adapta específicamente para reconocer que un péptido en particular
    00: 02: 17.03 unido a una molécula de MHC en particular, así que aquí puede ver el péptido,
    00: 02: 21.04 que generalmente varía en 9 a 10 o más de aminoácidos de longitud,
    00: 02: 26.21 ubicado dentro de una hendidura de unión de péptidos muy específica que se encuentra en este caso en una molécula de MHC de clase I
    00: 02: 34.00 que es expresada por la célula presentadora de antígeno que expresa a su vez el antígeno de
    00: 02: 39.18 del que se deriva este péptido en particular. Para que este sistema funcione,
    00: 02: 43.23 tiene que ser amplificado, tiene que ser seleccionado, las células T tienen que ser amplificadas
    00: 02: 48.11 y tienen que ser seleccionados y tener afinidad madurada de tal manera
    00: 02: 51.28 que pueden detectar sus péptidos con una afinidad cada vez mayor
    00: 02: 55.14 esculpiendo continuamente de nuevo estos receptores de células T. Ahora produciendo
    00: 03: 00.23 el complejo peptídico MHC, que obviamente es clave para todo este proceso
    00: 03: 04.00 es un trabajo de la célula presentadora de antígeno. Ahora bien, ¿cómo hace esto la célula presentadora de antígeno?
    00: 03: 10.27 Ya hemos hablado del hecho de que hay una clase I y una clase II
    00: 03: 15.28 vía dependiente o vía restringida de presentación de antígenos.
    00: 03: 21.00 La vía de clase II está predominantemente adaptada para presentar esas moléculas
    00: 03: 26.27 derivados de patógenos extracelulares como bacterias o proteínas extracelulares,
    00: 03: 33.11 toxinas, lo que sea que se libere de las bacterias. Entonces, en esos casos, ¿qué pasa?
    00: 03: 38.16 como ya comentamos en el caso de las células B, los antígenos se unen a la superficie
    00: 03: 42.26 de la célula, las células presentadoras de antígeno son captadas y depositadas
    00: 03: 47.16 dentro de vesículas endocíticas dentro del citoplasma de la APC.
    00: 03: 53.11 Aquí los antígenos se despliegan, desenrollan y eventualmente se degradan en péptidos
    00: 03: 59.04 que también se cargan en vesículas endocíticas en las propias moléculas de clase II.
    00: 04: 03.00 Ahora, cómo llegan allí las moléculas de clase II es una historia bastante notable
    00: 04: 08.01 y una pieza notable de biología celular y tráfico de membranas por derecho propio.
    00: 04: 11.00 Las moléculas de clase II son proteínas de membrana y, como casi todas las demás proteínas de membrana
    00: 04: 15.27 comienzan sus vidas al nivel del retículo endoplásmico rugoso,
    00: 04: 19.05 donde se sintetizan y se insertan a través de la membrana ER
    00: 04: 23.00 y reunidos con un acompañante llamado cadena invariante en la sala de emergencias
    00: 04: 28.04 que luego de que se lleva a cabo el ensamblaje se transporta desde
    00: 04: 32.06 el retículo endoplásmico en el cis-golgi, a través de la pila de golgi, emergiendo en el
    00: 04: 37.13 lado trans del complejo de Golgi pero a diferencia de las proteínas que están destinadas a
    00: 04: 44.10 secreción o destinada a insertarse en la membrana plasmática,
    00: 04: 48.02 Las moléculas de MHC se desvían de esta vía secretora constitutiva y en su lugar
    00: 04: 52.28 se llevan al compartimento endocítico donde se elimina la cadena invariante
    00: 04: 57.15 y volveremos a eso en un momento, y la molécula de clase II se vuelve accesible
    00: 05: 01.11 a los péptidos que pueden derivarse del antígeno entrante.
    00: 05: 05.17 Después de la unión del péptido a la molécula de clase II, este complejo se lleva a la superficie celular.
    00: 05: 11.15 donde ahora puede ser reconocido por células T CD4 +.
    00: 05: 16.00 Ahora, la vía de clase I, ya que hemos discutido los servicios, predominantemente esos antígenos
    00: 05: 21.24 que son auto-sintetizados por una célula determinada. Esto, por supuesto, puede incluir
    00: 05: 28.01 cualquier proteína de membrana o proteína citosólica que se sintetice como un
    00: 05: 33.01 consecuencia de la infección viral. Entonces, en el caso de las proteínas citosólicas, estas proteínas se fabrican,
    00: 05: 39.06 ubiquitinado, degradado en el citosol por el proteosoma y péptidos
    00: 05: 43.25 que son producidos por el proteosoma fueron transportados al ER, donde luego se unen
    00: 05: 48.07 a moléculas de clase I que son nuevamente transportadas desde el RE al Golgi
    00: 05: 52.05 pero ahora en lugar de ir al compartimento endocítico,
    00: 05: 55.00 en cambio, las moléculas de clase I van directamente a la superficie celular. Ahora todas las células presentadoras de antígenos
    00: 06: 00.20 no son iguales. Hay aficionados y profesionales.
    00: 06: 04.00 Los aficionados pueden hacer la respuesta de clase I en la mayoría de los casos, porque las moléculas de MHC de clase I
    00: 06: 10.23 son expresados ​​por prácticamente todas las células nucleadas del cuerpo, por lo que prácticamente
    00: 06: 15.09 todas las células nucleadas están protegidas por el sistema inmunológico contra las infecciones
    00: 06: 19.22 por virus, lo cual es bueno. El sistema MHC clase II por otro lado
    00: 06: 24.20 se sintetiza y expresa solo por un número relativamente restringido de células
    00: 06: 29.14 en el cuerpo. En la mayoría de los casos, nuestras células que son células especializadas en el sistema inmunológico.
    00: 06: 35.05 Células B, macrófagos y, lo más importante, estas células dendríticas
    00: 06: 39.23 que mencionamos anteriormente. Ahora las células dendríticas son realmente especiales
    00: 06: 43.24 y de hecho son los profesionales profesionales. Ellos son los Tiger Woods
    00: 06: 48.05 del universo de células presentadoras de antígeno. ¿Por qué? Porque son, con mucho, los más eficientes.
    00: 06: 54.14 Pueden capturar cantidades de antígenos casi insignificantes e inexistentes
    00: 06: 58.22 y convertir esos antígenos en pequeños péptidos que pueden estimular las respuestas de las células T. Ellos tienen
    00: 07: 05.28 la capacidad bastante única de poder capturar antígeno de
    00: 07: 10.17 en cualquier lugar del cuerpo que se introduzca por primera vez el antígeno,
    00: 07: 14.12 ya sea en la piel, en el pulmón, en el intestino donde sea que se capture el antígeno
    00: 07: 19.07 y luego no se deja simplemente al transporte pasivo a través de los linfáticos para regresar a los ganglios linfáticos,
    00: 07: 25.05 sino que estas células están adaptadas para concentrarse en los linfáticos y formar una línea de abejas directamente
    00: 07: 30.10 en los ganglios linfáticos donde las células dendríticas pueden encontrar una gran acumulación
    00: 07: 35.29 tanto de los linfocitos T como de los linfocitos B y ayudan a que tengan lugar sus eventos estimulantes.
    00: 07: 42.12 Quizás lo más importante es que las células dendríticas son las únicas células del sistema inmunológico,
    00: 07: 47.13 la única célula presentadora de antígeno que realmente puede iniciar el antígeno específico
    00: 07: 51.10 respuesta inmune. En otras palabras, antes del advenimiento del primero de un tipo de antígenos
    00: 08: 00.15 viniendo antes de que tuviera su primera infección con influenza
    00: 08: 05.12 es posible que tenga células T que sean capaces de responder al virus de la influenza,
    00: 08: 09.00 pero son ingenuos, realmente no saben qué hacer. Solo la célula dendrítica puede despertar
    00: 08: 14.16 ellos arriba. Si elimina las células dendríticas de un ratón con una variedad
    00: 08: 20.07 de los knockouts genéticos, encuentras que esos ratones son casi completamente incapaces
    00: 08: 24.12 de montar respuestas inmunes específicas de antígeno. ¿Por qué? Porque solo
    00: 08: 29.08 la célula dendrítica puede presentar un antígeno con un nivel suficiente de eficiencia y con
    00: 08: 36.27 una cantidad suficiente de estimulación proporcionada a la célula T para despertar a la célula T
    00: 08: 41.29 y ponga en marcha la respuesta de las células T. Ahora la otra cara de la moneda aquí, aunque
    00: 08: 48.02 es el tema de la tolerancia en el sentido de recordar una de las habilidades clave
    00: 08: 54.03 del sistema inmunológico es poder montar respuestas citotóxicas virulentas
    00: 09: 00.03 respuestas protectoras a los patógenos invasores, pero de alguna manera minimizan
    00: 09: 05.01 si no, evite los componentes completamente destructivos que están directamente en contra de nuestros autoantígenos
    00: 09: 12.00 en otras palabras, nuestros propios tejidos y nosotros mismos. Las células dendríticas también juegan un papel clave
    00: 09: 17.09 para garantizar que nuestro sistema inmunológico mantenga la tolerancia a los antígenos propios
    00: 09: 22.21 y volveremos al final para discutir algunas de las ideas más recientes
    00: 09: 27.21 sobre cómo pensamos que ocurre. Ahora probablemente, aunque el más importante
    00: 09: 33.02 elemento conceptual clave de cómo funciona el sistema de células dendríticas
    00: 09: 37.16 y por qué las células dendríticas desempeñan un papel tan importante en la vinculación de lo innato y
    00: 09: 42.27 La respuesta adaptativa es que, como las células de la respuesta innata, la respuesta inmune innata,
    00: 09: 48.13 las células dendríticas pueden responder exactamente a los mismos tipos de señales microbianas
    00: 09: 52.12 al igual que los macrófagos. Nuevamente, en virtud del hecho de que expresan
    00: 09: 57.07 las mismas clases de receptores tipo Toll que los macrófagos, pero en lugar de
    00: 10: 02.28 la mayoría de las circunstancias que emiten compuestos citotóxicos como consecuencia de eso,
    00: 10: 07.01 convierten la información y el advenimiento de patógenos microbianos
    00: 10: 14.05 entrando en el sistema en el lenguaje de péptidos que puede ser entendido por las células T,
    00: 10: 19.08 vinculando así la activación de la respuesta adaptativa
    00: 10: 25.09 a la activación de la respuesta innata. Entonces, como menciono en palabras,
    00: 10: 30.18 como puede ver aquí, las células dendríticas juegan este importante eslabón perdido
    00: 10: 35.21 que conecta íntimamente la inmunidad innata con la respuesta de la inmunidad adaptativa
    00: 10: 41.04 a las señales innatas y convertir esas señales en el lenguaje de la respuesta inmune adaptativa.
    00: 10: 47.00 Este es un concepto que es relativamente nuevo y ciertamente no tan
    00: 10: 54.13 antiguo que significa 100 años, como el primer descubrimiento de la respuesta adaptativa
    00: 11: 00.14 y la respuesta innata. Fueron necesarios casi 80 a 100 años después para darme cuenta de esto,
    00: 11: 05.26 y eso fue hecho por este caballero sin barba, Ralph Steinman,
    00: 11: 10.20 que trabaja en la Universidad Rockefeller que fue realmente uno de los primeros
    00: 11: 14.23 para apreciar que las células dendríticas tienen este papel notable en poder tener un elemento crítico
    00: 11: 23.15 en vincular las respuestas innatas y adaptativas siendo tan poderoso y tan especial
    00: 11: 29.23 y tan hábil en generar respuestas de células T en respuesta a antígenos
    00: 11: 37.05 y en respuesta a adyuvantes o productos microbianos. Ahora la lógica básica de
    00: 11: 42.11 aquí se muestra el sistema de células dendríticas, y esto es tremendamente rico y complejo
    00:11: 46.23 pero de hecho bastante comprensible. La idea es la siguiente, existen células dendríticas.
    00: 11: 52.22 como centinelas inmaduros en una variedad de tejidos periféricos, de hecho todos nuestros tejidos periféricos
    00: 11: 58.05 contienen células dendríticas. Aquí estamos mirando la piel, la epidermis,
    00: 12: 02.02 donde las células dendríticas se intercalan en varios niveles en la piel,
    00: 12: 06.27 lo más interesante es en la epidermis misma donde estas largas células estrelladas
    00: 12: 12.00 se intercalan entre los queratinocitos mucho más numerosos. De hecho, el hecho de que estas células dendríticas
    00: 12: 19.18 existía en la piel es en realidad una observación bastante antigua hecha por Paul Langerhans
    00: 12: 25.15 también quién fue el responsable de haber identificado por primera vez los islotes de Langerhans en el páncreas,
    00:12: 31.07 pero Langerhans no sabía lo que hacían estas células, pero de hecho identificó que estaban allí.
    00:12: 36.01 Ahora sabemos que están presentes en la piel para propósitos de vigilancia inmunológica.
    00: 12: 42.02 Están ahí para capturar antígenos entrantes, para capturar patógenos entrantes,
    00: 12: 47.18 y después de que tiene lugar la captura, migran fuera de la piel, ingresan a los linfáticos,
    00: 12: 52.28 y eventualmente, como ya mencioné, encuentran su camino hacia los órganos linfoides
    00: 12: 58.26 donde ahora también comienzan a intercalarse junto con los linfocitos, las células T y las células B.
    00: 13: 06.00 Ahora, cuando llegan a los órganos linfoides en la mayoría de las circunstancias,
    00: 13: 10.24 estas células dendríticas cambian en sus características, se vuelven maduras.
    00: 13: 16.21 La diferencia entre una célula inmadura y una célula madura resulta ser la clave
    00: 13: 21.25 para entender exactamente lo que sucede y llegaremos a eso en un momento.
    00: 13: 26.00 Las células dendríticas inmaduras y las células dendríticas maduras se diferencian entre sí
    00:13: 31.17 de formas muy importantes. Aquí se muestran las células dendríticas inmaduras.
    00: 13: 36.05 en una imagen de inmunofluorescencia. Lo que puede ver es que todas las moléculas de MHC,
    00: 13: 40.24 particularmente las moléculas MHC de clase II que se expresan por
    00: 13: 43.28 células dendríticas inmaduras son secuestradas dentro de la célula en lisosomas y endosomas tardíos.
    00: 13: 50.00 No están en la superficie, por lo que estos CD inmaduros son relativamente hablando
    00: 13: 57.08 incapaz de estimular las células T. Además, no expresan coestimuladores.
    00: 14: 02.27 moléculas, son muy pobres en la secreción de citocinas y son
    00: 14: 07.03 relativamente no móviles, por lo que son muy pobres en la estimulación de las células T.
    00:14: 12.20 Sin embargo, en lo que son buenos es en la acumulación de antígenos. Entonces vemos estos
    00: 14: 16.15 células como centinelas que son las primeras que encuentran antígeno en la periferia
    00: 14: 20.18 y luego como consecuencia de detectar antígeno y también tener la capacidad
    00: 14: 27.09 para detectar las señales innatas abarcadas o codificadas en esos antígenos
    00: 14: 32.06 a través de receptores tipo Toll y otros receptores de productos inflamatorios, estos
    00: 14: 37.20 las células dendríticas cambian su morfología y también cambian su función
    00: 14: 41.10 dramáticamente y realmente puedo hacerlo en un período de tiempo notablemente corto.
    00: 14: 45.16 Encontramos que solo se requieren unas pocas horas para transformar una célula
    00:14: 51.14 que se ve así para una celda que se ve así, una que se extiende enorme
    00: 14: 57.00 dendritas que les dan su nombre, que ahora reubican todas las
    00: 15: 01.12 moléculas de MHC de clase que estaban presentes en los lisosomas en la superficie de las células
    00: 15: 06.11 y también inducen la expresión de una variedad de otras moléculas importantes
    00: 15: 11.14 como estas moléculas coestimuladoras que son necesarias para la estimulación óptima de las células T.
    00: 15: 18.26 Entonces, la célula dendrítica madura es la célula más experta en la presentación de antígenos.
    00: 15: 24.00 y estimulación antigénica. Este salto del estado inmaduro al maduro
    00: 15: 28.27 está íntimamente relacionado con el hecho de que la célula dendrítica inmadura expresa
    00: 15: 34.14 estos receptores tipo Toll. Si no fuera por ese hecho, no por el hecho de que
    00: 15: 39.07 estas células que están íntimamente asociadas con la respuesta adaptativa
    00: 15: 42.22 también tienen la capacidad de responder a los aspectos más fundamentales y
    00: 15: 47.24 elemento elemental de la respuesta innata, no tendríamos este vínculo. Entonces es en realidad
    00: 15: 54.14 maduración que hace esto. Ahora como biólogos celulares interesados ​​en el tráfico de membranas
    00: 15: 58.19 Hemos estado muy interesados ​​a lo largo de los años, al igual que muchos otros grupos.
    00: 16: 02.16 al tratar de entender qué es responsable de esta dramática morfogenética
    00: 16: 07.00 cambio que exhiben las células dendríticas y cómo se relaciona con la función
    00: 16: 11.18 de estas celdas y cómo estas funciones se relacionan con el control general
    00: 16: 15.18 de la respuesta inmune. Así que aquí a la izquierda estás viendo un diagrama.
    00: 16: 20.09 del fenotipo de tráfico de membrana si se quiere de una célula dendrítica inmadura.
    00: 16: 25.07 Estas son células que son altamente endocíticas, absorben muchos antígenos.
    00: 16: 29.20 por una variedad de diferentes mecanismos de endocitosis, esos antígenos provienen de
    00: 16: 33.25 el exterior, encuentran su camino a los endosomas y finalmente a los lisosomas
    00:16: 37.13 donde notablemente se sientan a diferencia de la mayoría de las otras células que se degradan
    00: 16: 41.20 proteínas y ácidos nucleicos muy rápidamente y lípidos y carbohidratos
    00: 16: 46.04 que lo convierten en lisosomas en células dendríticas inmaduras, el antígeno que ingresa a los lisosomas
    00: 16: 52.24 está protegido y protegido de la degradación. Al mismo tiempo,
    00: 16: 57.24 estas células están produciendo una gran cantidad de moléculas de MHC, particularmente moléculas de MHC de clase II
    00: 17: 03.17 que en lugar de ser llevados a la superficie de la celda donde se sientan,
    00: 17: 07.26 que es lo que sucede en la mayoría de las otras células, ahora estas moléculas también están dirigidas a los lisosomas
    00:17: 12.23 pero básicamente no pasa nada, las moléculas del MHC están ahí, el antígeno ahí,
    00: 17: 17.10 un poco de degradación, un poco de carga de péptido en las moléculas del MHC
    00:17: 22.12 pero en realidad no ocurre demasiado hasta que estas células se exponen a un TLR, un ligando del receptor tipo Toll.
    00: 17: 31.26 En otras palabras, uno de los patrones moleculares conservados que se conservan
    00: 17: 36.13 de microbio a microbio, entonces todo comienza a cambiar y comienza a cambiar muy rápido.
    00: 17: 42.07 Una de las primeras cosas que ocurre es que la endocitosis, al menos muchas formas
    00:17: 47.27 de la endocitosis se apagan en gran medida, esto refleja
    00:17: 53.09 el hecho de que estas GTPasas de la familia Rho, particularmente de las moléculas
    00: 18: 00.06 Cdc42 en lugar de estar presente en una forma constitutivamente activa
    00: 18: 06.06 ahora está desactivado y presente no como la forma activa de GTP sino como la forma inactiva de GDP.
    00: 18: 14.02 Así que la absorción de antígeno no se corta por completo, sino que disminuye.
    00: 18: 17.15 Lo siguiente que sucede es que las moléculas de clase II recién sintetizadas,
    00: 18: 21.18 en lugar de dirigirse por completo a los lisosomas, ahora se llevan del golgi a los endosomas
    00: 18: 28.01 y al igual que en otras células, otros tipos de moléculas se dirigen a la superficie celular.
    00: 18: 33.06 Hay muchas razones para esto, volveremos a una de las más importantes
    00: 18: 37.01 en un minuto, pero gran parte tiene que ver también con cambios en el metabolismo
    00: 18: 43.02 de este acompañante asociado de clase II denominado cadena invariante. Mientras tanto
    00: 18: 48.06 como las moléculas de clase II asociadas con la cadena invariante la molécula de clase II
    00: 18: 52.17 se lleva a los lisosomas. Si se elimina la cadena invariante, la molécula de clase II puede
    00: 18: 57.22 ahora proceda a la superficie de la celda. Esto sucede por una variedad de razones,
    00: 19: 02.06 no el menor de los cuales se debe a la regulación a la baja de una antiproteasa
    00: 19: 06.13 llamada cistatina c, que apaga la enzima proteolítica que normalmente es responsable
    00: 19: 12.01 por degradar esta cadena invariante. De hecho, los lisosomas se activan.
    00:19: 17.27 completamente en este caso por una variedad de razones, probablemente una de las más
    00: 19: 23.06 interesante es la activación de la acidificación lisosomal. Normalmente
    00: 19: 28.16 Los lisosomas son vesículas ácidas, como Metchnikoff nos dijo por primera vez, pero en células dendríticas inmaduras.
    00:19: 34.26 son menos ácidos de lo necesario. La razón de eso ha sido descrita.
    00: 19: 39.22 durante los últimos dos o tres años como reflejo de dos eventos clave.
    00: 19: 44.04 Uno, la bomba de protones vacuolar o la ATPasa que se requiere para mover protones
    00: 19: 50.27 desde el citosol al lumen del lisosoma, disminuyendo así su pH,
    00: 19: 56.01 está inactivo en la célula dendrítica inmadura. Como consecuencia de la maduración,
    00: 20: 00.24 como consecuencia de la estimulación TLR, esta bomba de protones
    00: 20: 07.00 se activa al encender un proceso de ensamblaje, ahora permitiendo protones
    00: 20: 12.14 para ser translocado desde el citosol al lumen lisosomal
    00: 20: 16.05 a cambio de la hidrólisis de ATP acidificando así el interior del lisosoma.
    00: 20: 22.10 Sebastian Amigorena en París descubrió además que de alguna manera, como
    00: 20: 26.21 macrófagos, las células dendríticas son capaces de generar activos
    00: 20: 30.27 especies de oxígeno pero una de las características más importantes aquí
    00: 20: 34.23 no es tanto para matar al patógeno entrante sino para regular más
    00: 20: 39.11 la capacidad de los lisosomas y las vesículas fagocíticas entrantes para acidificar sus luces,
    00: 20: 47.02 enfatizando nuevamente lo importante que es para la célula dendrítica
    00: 20: 51.21 para asegurar que el pH de los compartimentos involucrados en la presentación del antígeno
    00: 20: 56.14 y el procesamiento de antígenos están de hecho regulados cuidadosamente.
    00: 21: 00.08 Así es básicamente cómo funciona, muy simplemente el pH lisosomal de
    00: 21: 05.19 Las células dendríticas inmaduras son ligeramente ácidas, tienen un pH de 5.5.
    00: 21: 10.07 El pH lisosómico que se encuentra en los orgánulos de las células dendríticas maduras
    00: 21: 17.03 es más ácido en una unidad de pH completa, 4.5.
    00:21: 20.23 No parece mucho, pero resulta que la mayor parte del lisosomal
    00: 21: 24.15 proteasas y enzimas que degradan los ácidos nucleicos y enzimas que degradan los lípidos
    00: 21: 30.00 que se encuentran en los lisosomas tienen un pH óptimo muy agudo
    00:21: 33.18 y realmente no funcionan muy bien a menos que el pH en el que están trabajando
    00: 21: 38.08 está por debajo de pH 5, por lo que el proceso de maduración reduce el pH
    00: 21: 43.24 de un pH que es demasiado alto para la actividad óptima de las proteasas lisosomales
    00:21: 48.17 a un pH que ahora es el correcto, el efecto Ricitos de oro permite que estos
    00: 21: 54.03 proteasas lisosomales para hacer su trabajo a niveles óptimos aumentando
    00: 21: 58.15 la eficiencia a la que se pueden generar péptidos para la asociación
    00: 22: 04.12 con moléculas MHC de clase II. Ahora bien, este es un diagrama rápido de cómo funciona esto.
    00:22: 10.08 Entonces aquí puedes ver una molécula de clase II que comienza su vida asociada
    00: 22: 15.18 con la cadena invariante como ha visto en los diagramas anteriores,
    00:22: 19.03 consta de dos proteínas de membrana, una cadena alfa y una cadena beta,
    00:22: 23.08 aquí está la cadena invariante en verde junto con su señal de direccionamiento lisosómico.
    00: 22: 28.00 La cadena invariante se degrada por una serie de escisiones proteolíticas
    00: 22: 31.26 la más importante de las cuales está mediada por una enzima llamada catepsinas,
    00: 22: 36.19 que se encuentra con mayor frecuencia en las células presentadoras de antígenos profesionales, como las células dendríticas.
    00: 22: 43.24 Esto elimina la señal de direccionamiento lisosómico de la cadena invariante,
    00: 22: 49.27 dejando un pequeño segmento de la cadena invariante que se elimina rápidamente
    00: 22: 53.14 en virtud de la actividad de otro acompañante asociado de clase II,
    00: 22: 57.26 no una cadena invariante, sino algo llamado HLA-DM,
    00: 23: 00.28 que desestabiliza la afinidad de este fragmento de cadena invariante restante
    00: 23: 05.04 a la hendidura de unión al péptido de la molécula de clase II,
    00: 23: 09.03 permitiendo que el péptido se una y desplace el péptido derivado de la cadena invariante
    00:23: 16.24 y este complejo peptídico MHC puede subir a la superficie celular.
    00:23: 21.19 Ya mencioné la cistatina c, funciona en esta etapa inhibiendo
    00: 23: 26.13 la actividad de las catepsinas, ralentiza la escisión, hace que la escisión sea menos eficiente
    00: 23: 32.16 de la cadena invariante, lo que hace que estas moléculas sean menos accesibles a la carga de péptidos.
    00:23: 38.15 En un diagrama de flujo en términos de lo que esto significa para el tráfico de membranas,
    00:23: 43.05 aquí emanando del complejo de Golgi está el complejo de clase II de cadena invariante,
    00:23: 48.06 entra en los endosomas y en las células dendríticas inmaduras no pasa nada
    00: 23: 51.27 debido a que el nivel de catepsinas es bajo, la actividad de las catepsinas es baja porque
    00: 23: 58.17 la actividad de la cistatina c es alta y además el pH de estas estructuras no es óptimo,
    00:24: 04.17 y en su lugar estas moléculas de clase II van a los lisosomas. La maduración reduce
    00: 24: 09.20 La actividad de la cistatina c, aumenta la actividad de la catepsina y juega un papel en ayudar
    00:24: 16.09 estas moléculas de clase II proceden a la superficie celular. Ahora las moléculas
    00:24: 20.11 que habían llegado a los lisosomas están ahí y también mientras la célula dendrítica
    00: 24: 26.15 permanece inmaduro, no pasa mucho. Aquí hay un video tomado por Amy Chow
    00:24: 32.28 en nuestro laboratorio hace unos años a partir de una molécula de MHC que se ha vinculado
    00: 24: 40.13 a la proteína verde fluorescente en células dendríticas inmaduras, y lo que
    00:24: 45.02 que estamos viendo son lisosomas que simplemente están rebotando, sin rumbo fijo
    00:24: 48.05 en estas células inmaduras. Como mencioné anteriormente,
    00:24: 53.10 las moléculas de clase II están ahí, el antígeno está ahí y no pasa nada.
    00:24: 56.21 Pero poco después de agregar LPS a este sistema, un ligando para un receptor tipo Toll,
    00: 25: 02.29 específicamente TLR-4, obtienes un efecto muy diferente. Ahora lo que puedes ver
    00: 25: 07.20 es que estos lisosomas comienzan a disparar los túbulos y los lisosomas
    00: 25: 13.17 empezar a acumular en un pequeño punto agotando la cantidad de clase II que es
    00: 25: 17.29 asociados con ellos y puedes comenzar a ver la clase II apareciendo en la superficie
    00:25:22 25 de la celda, todos estos eventos tienen lugar en realidad en el transcurso de un tiempo de
    00: 25: 27.20 un par de horas. Este es un video en el que solo podemos visualizar
    00:25: 31.24 el movimiento de algunos de estos túbulos derivados del lisosoma desde su sitio de
    00: 25: 35.10 formación en lisosomas hacia la periferia de las células y mientras voy
    00: 25: 39.04 para mostrarte esto, hay varias técnicas biofísicas que puedes usar
    00:25:42.05 para mostrar realmente que estos túbulos y vesículas derivadas de ellos
    00: 25: 45.22 se fusionan físicamente con la membrana plasmática de la célula, entregando no solo
    00: 25: 50.15 la molécula del MHC de clase II, pero obviamente también el antígeno que se ha unido
    00: 25: 55.28 a él como consecuencia del evento de carga de péptidos que tuvo lugar
    00:26: 01.01 en el lisosoma justo en el momento de la maduración de las células dendríticas.
    00: 26: 05.08 Todos estos eventos tienen lugar como dije en solo un par de horas
    00: 26: 09.07 si espera durante la noche, ahora puede ver células dendríticas vivas que se parecen mucho a
    00:26: 14.29 las imágenes estáticas que les mostré antes. Aquí una célula con todas sus moléculas MHC de clase II.
    00: 26: 21.24 en la superficie, los lisosomas ahora están teñidos de rojo porque ninguno de los GFP
    00: 26: 26.14 o moléculas de clase II acopladas a proteína fluorescente verde ya están presentes dentro de ellos.
    00: 26: 31.21 Entonces, lo que eso significa es aquí una característica más inesperada del sistema,
    00: 26: 38.21 que es que las moléculas de MHC de clase II pueden escapar de los lisosomas
    00:26: 43.21 a la superficie de las células dendríticas, por una vía a la que nos referimos como su vía de transporte retrógrado.
    00: 26: 49.26 El transporte anterógrado se refiere a lo que sucede cuando las moléculas
    00:26: 54.15 como los antígenos que vienen del exterior por endocitosis al compartimento lisosomal,
    00:26: 59.14 retrógrado se refiere a lo que pasa cuando salen. Una vez más, esto es probablemente,
    00:27: 04.06 o casi con certeza debería decir, un proceso impulsado por microtúbulos,
    00:27: 07.15 pero lo más notable es que sucede. Nuestra visión convencional de
    00:27:12 Los lisosomas se resumen aquí en esta representación medieval temprana,
    00:27: 16.19 incluso antes de Metchnikoff, lo que demuestra que no hay escapatoria.
    00:27: 20.25 Esta es al menos la vista convencional. Proteínas, antígenos, los microbios que se recolecten,
    00:27: 28.03 entregado en lisosomas y simplemente degradado. Entonces realmente no habíamos anticipado
    00:27: 34.12 que iba a haber una vía en cualquier parte de la biología celular.
    00:27: 39.12 que nos iba a permitir recuperar o permitir que una célula como una célula dendrítica
    00:27: 45.04 para recuperar moléculas de una manera muy selectiva y muy eficiente
    00:27: 49.19 para que puedan pasar de este compartimento degradante a la superficie de la celda.
    00:27: 54.00 Ahora, cuando salen a la superficie, ¿por qué se quedan allí?
    00:27: 58.03 ¿Por qué no vuelven a los lisosomas por endocitosis?
    00: 28: 01.05 Bueno, podría decirse que la endocitosis está apagada y, de hecho, como ya mencioné,
    00: 28: 05.22 es una consecuencia de la regulación negativa de las formas activas de las GTPasas de la familia Rho,
    00: 28: 11.29 como Cdc42 y Rac, todos los cuales están involucrados en el ensamblaje de actina. Entonces lo normal
    00: 28: 20.02 capacidad de las células dendríticas inmaduras para capturar antígenos mediante tales procesos
    00: 28: 24.11 como macropinocitosis o fagocitosis, ambas fuertemente impulsadas por la actina
    00: 28: 30.18 procesos como hemos visto en el primer video, de hecho están desactivados. Pero asimilación
    00: 28: 36.18 vía endocitosis por hoyos recubiertos de clatrina, que son portadores vesiculares mucho más pequeños
    00: 28: 43.23 que se pueden formar alrededor de solo 0.2 micrones de diámetro, a diferencia del
    00: 28: 48.17 fagosoma, que puede tener uno o dos o tres o incluso cinco micrones de diámetro,
    00:28: 52.24 este camino continúa. Y, de hecho, sabemos que las moléculas de MHC de clase II
    00: 28: 57.19 pueden ingresar a las células, y de hecho pueden ingresar a las células dendríticas por medio de clatrina
    00: 29: 03.00 endocitosis. Entonces, ¿por qué las moléculas de clase II no entran en la célula madura?
    00:29: 11.27 Eso nos lleva a otra característica fundamental emergente del tráfico de membranas,
    00: 29: 17.11 y ese es el papel de la ubiquitinación basada en proteínas en el control del movimiento.
    00:29: 22.18 de proteínas de membrana de un compartimento al siguiente. Durante los últimos
    00:29:27.05 años, una gran cantidad de investigadores han demostrado que la ubiquitina juega
    00: 29: 32.21 un papel crítico en la señalización, ya sea la endocitosis de los receptores endocíticos en
    00: 29: 38.09 fosas recubiertas de clatrina y / o la capacidad de esos receptores a nivel de endosomas
    00: 29: 44.08 para ser secuestrado en estas estructuras de formas bastante extrañas
    00:29: 48.28 llamados cuerpos multivesiculares. Sabemos por el trabajo de Scott Ember y otros
    00: 29: 54.09 por ejemplo, que cuando se modifica la ubiquitina o una proteína de membrana
    00: 29: 59.12 modificado por ubiquitina, después del parto o en el momento del parto en el compartimento endosómico,
    00: 30: 04.19 estas proteínas de membrana ubiquitinadas se capturan aún más
    00: 30: 08.25 por el endosoma secuestrado en estas pequeñas vesículas internas que luego
    00: 30: 14.07 se entregan a los endosomas tardíos y eventualmente a los lisosomas donde finalmente pueden
    00: 30: 20.22 ser degradado. Ahora bien, esto sucede en las células dendríticas porque si miras realmente
    00: 30: 26.21 por microscopía electrónica en una imagen tomada por el difunto Marc Pypaert se muestra aquí
    00: 30: 35.11 que las moléculas de clase II no se encuentran en la membrana limitante de los lisosomas,
    00: 30: 40.11 sino que más bien se encuentran asociados a una primera instancia con estas vesículas internas.
    00: 30: 46.09 Esto fue una sorpresa real, una sorpresa doble porque pensamos más
    00:30:51 15 que, por supuesto, no solo todo lo que entraría en un lisosoma sería
    00: 30: 56.06 degradado, pero ciertamente todo lo que estaba asociado con el cuerpo multivesicular
    00: 30: 59.24 se degradarían de alguna manera las células dendríticas y las moléculas de clase II lo han descubierto.
    00: 31: 05.20 Así es como funciona el sistema de ubiquitina, y te mostraré la solución.
    00: 31: 10.21 a este problema al menos la primera solución al problema. La ubiquitina es una pequeña
    00: 31: 15.15 proteína que ahora es bien conocida como consecuencia de una serie o cascada de eventos
    00: 31: 22.13 para unirse covalentemente a una variedad de diferentes aceptores, ambas proteínas citosólicas
    00: 31: 29.02 así como proteínas de membrana en virtud de la actividad de al menos dos grandes
    00: 31: 34.19 familias de las llamadas ligasas E3 que pertenecen a la familia HECT o
    00: 31: 40.11 la familia RING, los detalles de esto en este momento no son importantes,
    00: 31: 44.10 pero lo importante es que ambas ligasas E3 pueden fijar moléculas de ubiquitina
    00: 31: 49.16 usualmente los aceptores de lisina en una variedad de proteínas diferentes.
    00:31: 54.04 Ahora resulta que de todas las moléculas del MHC de clase II que se han
    00: 32: 00.26 secuenciado hasta ahora hay una enorme diversidad en cuanto a las secuencias
    00: 32: 04.28 que uno encuentra en los dominios citoplásmicos de estas moléculas
    00: 32: 08.13 excepto por un solo residuo de lisina conservado que se muestra aquí en la posición 4 en el dominio citoplásmico
    00:32: 16.13 de la cadena beta de la molécula MHC de clase II. Cuando Jeoung-Sook Shin
    00:32: 21.06 quien ahora está en UCSF como miembro de la facultad estaba en mi laboratorio, ella hizo esto
    00: 32: 27.02 realización y supuse que si hay una
    00: 32: 31.21 y residuo de lisina bien conservado presente en moléculas de clase II,
    00:32: 35.15 Quizás las moléculas de clase II están sujetas a ubiquitinación. Y, de hecho, no solo
    00:32:40 ¿Descubrió que están sujetos a ubiquitinación, pero esa ubiquitinación
    00:32: 45.01 está exquisitamente bien regulado. Así que aquí estás mirando
    00: 32: 50.09 en un gel SDS que se sometió a un procedimiento de marcaje de anticuerpos de transferencia Western
    00: 32: 57.16 para detectar moléculas de MHC clase II que están ubiquitinadas o no ubiquitinadas.
    00:33: 03.29 Así que aquí, como pueden ver en células dendríticas inmaduras, moléculas de clase II.
    00: 33: 07.26 en la cadena beta están muy bien ubiquitinados, pero nuevamente, poco después de la maduración
    00:33:12 25 de estas células por estimulación del sistema receptor tipo Toll,
    00:33:16 20 ahora encuentra que esas moléculas de ubiquitina ya no están presentes en la clase II
    00: 33: 22.18 creemos porque ya no se agregan sino los más importantes
    00:33:26 La conclusión es que no están ahí, y porque no están ahí,
    00:33: 30.03 ahora carecen de la capacidad de entrar a la celda y quedar secuestrados
    00:33: 34.06 en cuerpos multivesiculares y en lisosomas. Así que la conclusión es que en
    00: 33: 39.21 célula dendrítica corta porque no ocurre ubiquitinación,
    00: 33: 43.09 aquellos complejos peptídicos de moléculas MHC de clase II que se recuperan por transporte retrógrado
    00: 33: 49.16 desde el compartimento lisosomal hasta la membrana plasmática quédate quieto
    00:33: 53.19 porque carecen de la información, es decir, la molécula de ubiquitina
    00:33: 57.02 vinculado a la clase II que ocurre en las células dendríticas inmaduras.
    00:34: 00.23 Carecen de esta molécula de ubiquitina y, como consecuencia, de estos complejos peptídicos de clase II.
    00: 34: 06.08 permanezcan donde puedan servir mejor a los intereses del sistema inmunológico
    00: 34: 10.07 y estar disponible para su reconocimiento por células T positivas para Cd4.
    00:34: 14.09 Y así es como se ve. Células dendríticas mostradas aquí en rojo
    00:34: 19.19 pueden formar complejos con una enorme cantidad de células T porque expresan
    00: 34: 24.29 a niveles tan altos estos complejos de péptidos MHC en el caso de la clase II porque
    00:34: 31.06 esos complejos no se pueden internalizar después de la maduración por endocitosis.
    00:34: 37.12 La clase I es una historia diferente, y me gustaría volver a eso ahora porque ilustra
    00:34: 43.07 otro aspecto del sistema como por qué las células dendríticas son tan especiales,
    00:34: 48.15 no solo en términos del papel que juegan en la respuesta inmune,
    00:34: 52.17 pero cómo ese rol está determinado por alteraciones, de hecho algunos
    00:34: 57.28 alteraciones inesperadas en el tráfico de membranas.
    00:35: 01.22 Ahora la clase I, como ya he mencionado, es un camino que es mayormente experto
    00:35: 09.16 para tratar con antígenos endógenos. Entonces el mejor ejemplo que puedo darte
    00: 35: 15.23 es si tiene una infección por el virus de la influenza y células epiteliales en las vías respiratorias
    00: 35: 23.19 están infectados por el virus de la influenza, esas células van a producir
    00:35: 29.12 muchas proteínas codificadas por el virus. Esas proteínas se van a degradar
    00:35: 34.22 en el citosol, de nuevo después de un evento de ubiquitinación se degradarán
    00: 35: 38.18 por el proteosoma en el citosol, pequeños péptidos generados a partir de
    00:35: 43.03 esas proteínas ubiquitinadas y luego esos pequeños péptidos translocados
    00: 35: 48.24 en el lumen del retículo endoplásmico en virtud de la actividad de un
    00:35: 54.04 notable transportador de péptidos de membrana impulsado por ATP llamado TAP, en realidad TAP1 y TAP2.
    00:36: 03.06 Entonces, el péptido que ingresa al RE se carga en moléculas de clase I
    00:36: 07.13 y luego salen a la superficie celular por la vía secretora constitutiva.
    00:36: 13.02 Ahora hay una falla en esta lógica. Recuerda que te dije que solo las células dendríticas
    00:36: 17.08 puede iniciar una respuesta inmune. Y también les acabo de decir que la celda predominante,
    00:36: 22.25 de hecho, posiblemente la única célula que se infecta después de que usted se infecta por
    00: 36: 30.03 influenza son células epiteliales. ¿Cómo nos protegemos contra
    00:36: 36.10 ¿La posibilidad de que la célula dendrítica no se infecte?
    00: 36: 39.00 Las células epiteliales son incapaces de generar una respuesta robusta de células T,
    00:36: 43.10 solo las células dendríticas son capaces de hacer eso, pero las células dendríticas no están infectadas,
    00:36: 48.16 No están produciendo proteínas específicas del virus de la influenza. Entonces, ¿cómo
    00:36: 54.13 ¿Las células dendríticas se ocupan de esto? Lo afrontan habiendo desarrollado
    00:36: 57.26 un sistema bastante notable de transporte de membrana,
    00: 37: 03.00 que se conoce clásicamente como presentación cruzada. Realmente fue descrito por primera vez
    00:37: 07.08 por un inmunólogo, Mike Bevan. Aquí se pensó que era el caso
    00:37: 12.04 que los antígenos vienen del exterior en lugar de estar restringidos
    00: 37: 16.29 a la vía MHC clase II pueden cruzar y de hecho tener acceso a la vía clase I
    00: 37: 23.00 y hacerlo rompiendo de alguna manera el sistema de lisosomas del endosoma,
    00:37: 27.03 entrar en el citosol y volverse accesible al proteosoma de ubiquitinación
    00: 37: 32.06 sistema de degradación que luego también es responsable del servicio
    00: 37: 37.16 esos antígenos que son sintetizados endógenamente por la célula. Entonces los péptidos
    00: 37: 43.20 que se forman a partir de estos antígenos presentados cruzados pueden entrar en el lumen del ER
    00: 37: 49.09 a través del translocador TAP1 TAP2, cargarse en moléculas de clase I
    00:37: 54.29 y luego, como he estado describiendo, llega a la superficie de la celda.
    00:37: 58.09 Entonces, la forma en que esto probablemente funciona en la práctica en el caso de infecciones por virus
    00: 38: 02.23 está diagramado aquí, las células dendríticas inmaduras capturarán y absorberán
    00:38: 08.27 al igual que otro fagocítico carga una célula infectada por virus, que ha sido destruida
    00:38: 15.08 en virtud de su infección por virus. Entonces células muertas, células apoptóticas, células necróticas
    00:38: 21.06 pueden ser muy bien reconocidas por las células dendríticas, entrar en los fagosomas,
    00: 38: 25.09 estas células luego se degradan y luego los antígenos derivados de la célula infectada,
    00: 38: 30.00 lo más importante es que los antígenos codificados por el virus ahora salen al citosol
    00: 38: 35.04 y puede ser degradado por el sistema de proteosomas y presentarse en la superficie
    00:38: 39.23 de la célula dendrítica en moléculas de clase I. Ahora recuerda, mientras todo esto sucede,
    00:38: 46.10 proteínas que también son intrínsecas a este yo de la célula infectada,
    00:38: 52.14 en otras palabras, nuestras propias proteínas, no van a ser inmunes a esto,
    00:38: 56.01 también se degradarán en el fagosoma y una parte de ellos
    00: 39: 00.25 tenemos que imaginar que también entrará en el citosol y se degradará
    00: 39: 05.18 y se cargan en moléculas de clase I y se presentan ahora
    00:39: 09.15 Células T CD8 positivas en la superficie celular. Entonces, ¿cómo es entonces que
    00:39: 13.24 ¿la célula dendrítica puede distinguir entre el antígeno viral y el autoantígeno?
    00:39: 18.08 ¿Cómo hace esto el sistema inmunológico? ¿Cómo lo hace el sistema inmunológico?
    00:39: 22.29 Ahora puede ser evidente para algunos de ustedes, pero en realidad tuve que irme
    00:39: 25.29 y piensa en esto un poco, pero resulta que para entender
    00: 39: 29.22 cómo el sistema inmunológico equilibra las respuestas de tolerancia e inmunidad
    00: 39: 33.18 a uno mismo versus lo que no es yo en realidad tiene mucho que ver de nuevo con las células dendríticas,
    00:39: 38.02 específicamente la propiedad de la maduración de las células dendríticas que ahora deberíamos
    00: 39: 42.00 regrese y mire con un poco más de detalle para comprender cómo
    00:39: 45.12 estas células a través del proceso de maduración controlan el progreso de la respuesta inmune.
    00:39: 50.21 Ahora recuerde que la maduración une los dos brazos principales del sistema inmunológico,
    00: 39: 55.24 la respuesta inmune innata a la respuesta inmune adaptativa
    00: 39: 59.13 detectando patógenos microbianos y luego convirtiendo esos patógenos en
    00: 40: 04.03 los péptidos que deben presentarse a las células T para generar inmunidad adaptativa.
    00: 40: 08.05 Ahora el proceso de maduración en sí en su primera instancia está controlado por esta familia
    00: 40: 14.15 de los receptores tipo Toll que he mencionado, que esencialmente actúan como lectores de códigos de barras
    00:40: 19.01 y volveré a eso en un momento, que identifica y deconstruye exactamente
    00: 40: 24.16 qué tipo de patógeno está presente en el momento en que se induce el evento de maduración.
    00: 40: 30.28 Ahora hay varios receptores diferentes tipo Toll. Algunos de ellos son
    00: 40: 34.15 diagramado aquí. Aproximadamente 12 o más, he perdido la cuenta ya que cambia periódicamente,
    00: 40: 40.19 y para lo que sirven estos receptores tipo Toll es que son específicos para una variedad de
    00:40: 44.13 componentes diferentes que se encuentran en una amplia variedad de patógenos diferentes.
    00:40: 47.19 Encuentra algunos de los receptores tipo Toll expresados ​​en las membranas plasmáticas.
    00: 40: 51.10 de las células, otros receptores tipo Toll se expresan en endosomas y lisosomas.
    00: 40: 55.05 Son específicos para proteínas bacterianas, lípidos bacterianos, una de las proteínas
    00: 40: 59.14 es uno llamado flagelina, que es el componente principal de los flagelos bacterianos.
    00:41: 03.14 El LPS es una de las principales especies de lípidos que se encuentran en las paredes celulares de muchas bacterias,
    00:41: 09.25 pero muchos de los receptores intracelulares tipo Toll, en particular, reaccionan con
    00: 41: 15.28 e identificar específicamente ácidos nucleicos, tanto ARN y ADN monocatenarios como bicatenarios.
    00:41: 22.27 En todos los casos, la propiedad general que se obtiene es esta propiedad de maduración,
    00:41: 28.17 pero no todas las formas de maduración son iguales porque no todas
    00:41: 32.07 Los receptores tipo Toll se crean de la misma manera y, de hecho, transmiten diferentes tipos.
    00:41: 36.18 de señales a la célula dendrítica. Entonces, como dije, estos receptores trabajan juntos
    00: 41: 41.17 en el sentido de un código de barras. Algunos disparan, otros no disparan, dependiendo de
    00:41: 46.12 qué patógeno está presente y la célula dendrítica reacciona a esta información
    00:41: 51.22 y atraviesa un camino de maduración propia que se adapta específicamente
    00:41: 57.28 al tipo de amenaza inmunológica que proviene del medio ambiente
    00: 42: 02.00 nuevamente e identifica la naturaleza del patógeno, la naturaleza de la amenaza basada
    00: 42: 06.27 en la matriz combinatoria de ligandos del receptor tipo Toll que están presentes
    00:42: 13.06 y asociado con esa bacteria en particular. Ahora como consecuencia
    00: 42: 17.27 de detectar estas diferentes matrices de ligandos de receptores tipo Toll,
    00:42: 24.04 la célula dendrítica madura y lo que hace como consecuencia de eso es
    00: 42: 30.03 por supuesto es secretar una amplia variedad de citocinas diferentes, que nuevamente son
    00:42: 33.16 hormonas esencialmente inmunológicas. Ahora las células T son muy inteligentes, son
    00:42: 39.27 casi infinitamente capaz de reconocer una amplia gama de tipos diferentes
    00:42: 45.08 de antígenos. Pero, en esencia, la célula dendrítica les debe decir qué hacer.
    00:42: 51.21 y esto no es solo en virtud de la identificación del complejo peptídico MHC particular
    00:42: 57.01 que es presentado por la célula dendrítica que realmente activa las respuestas de las células T,
    00:43: 01.08 pero esta mezcla de citoquinas que es liberada por células dendríticas específicamente
    00: 43: 06.05 y de forma personalizada según el tipo de microbio detectado
    00:43: 12.19 es lo que realmente determina cuál será la diferenciación general de la célula T.
    00:43: 19.16 Así que no es suficiente simplemente estimular las células T como consecuencia
    00:43:23.05 de hacer que detecten a través del receptor de células T, los complejos peptídicos MHC
    00: 43: 27.24 que están formados por células dendríticas, pero las células dendríticas se suman a ese proceso
    00:43: 32.21 transmitiendo su experiencia de qué tipo de patógeno había entrado,
    00:43: 38.14 y lo hacen en este caso secretando las citocinas características.
    00:43: 42.14 Así que un ejemplo de esto son ciertos tipos de receptores tipo Toll, o estimulación por
    00: 43: 48.29 Los receptores tipo Toll harán que las células dendríticas liberen el mismo
    00: 43: 53.05 citocina inmunogenética potente, IL-12 o interleucina 12.
    00:43: 57.27 Células T que detectan el antígeno expuesto en la superficie de
    00: 44: 03.10 una célula dendrítica que secreta interleucina 12 se somete a un tipo de diferenciación
    00:44: 08.09 que les permite convertirse en una subclase particular de células T llamadas células T Th1,
    00:44: 14.04 que son células altamente inflamatorias e inmunogenéticas.
    00:44: 17.16 Ahora bien, la forma en que esto se ve realmente in situ se muestra muy bien aquí. Esto es un
    00:44: 22.06 micrografía electrónica de barrido que muestra una célula dendrítica en el fondo
    00: 44: 25.26 con una cantidad de células T que están unidas muy de cerca, como les he mostrado
    00: 44: 31.19 antes en una de las imágenes de video, las células T se mueven bastante
    00:44: 36.07 la superficie de las células dendríticas, pero cuando finalmente encuentran una buena combinación,
    00:44:40.17 un péptido MHC a un receptor de células T dado, tienen una tendencia a permanecer allí
    00:44: 45.14 y permanecer allí durante un período de tiempo bastante largo, horas si no más,
    00:44: 51.08 y durante este período de tiempo están literalmente bañados en la mezcla de citocinas.
    00:44: 56.04 que está siendo liberado por la célula dendrítica, instruyéndoles para que se conviertan en
    00: 45: 00.22 una amplia gama de células T que reconocen el antígeno, pero todas tienen un
    00:45: 07.27 resultado funcional con respecto a cómo funciona la respuesta inmune.
    00:45: 11.09 He eliminado algunos de los tipos de células T más populares que se pueden encontrar.
    00:45: 15.08 No los repasaremos en detalle en absoluto, sino simplemente para decir que
    00: 45: 20.11 hay muchos diferentes resultados posibles de células T que tienen diferentes efectos
    00: 45: 25.03 sobre las células asesinas CD8, o linfocitos T citotóxicos,
    00: 45: 30.25 Los CTL son los que realmente matan a su objetivo, por lo que una célula que está infectada por un virus
    00:45: 37.21 como hemos comentado antes será destruido por una célula T citotóxica de este tipo en particular.
    00:45: 44.11 Ninguna célula T hará esto, pero de hecho solo estas lo harán. Las células auxiliares CD4 ayudan
    00:45: 49.19 generan respuestas de anticuerpos trabajando en colaboración con las células B.
    00:45: 53.22 Las células inflamatorias, la memoria central, las células de memoria efectoras son todas células T que
    00:45: 58.14 circular conservando la información de la cuenta inmune que se había producido,
    00:46: 03.16 conservando las lecciones aprendidas de la célula dendrítica, y finalmente una
    00:46: 07.06 a lo que volveremos en un momento es la célula T reguladora,
    00:46: 10.03 que, en lugar de promover la inmunidad, en realidad amortigua la inmunidad y
    00:46: 13.13 probablemente asiste o juega un papel central en ayudar al proceso de tolerancia.
    00:46: 18.04 Nuevamente, a menudo estas células son generadas por células dendríticas, pero no siempre,
    00:46:24 17 y creo que aquí me gustaría pasar a este tema de la tolerancia y el reconocimiento.
    00:46: 31.10 de sí mismo o no yo. ¿Como funciona? Básicamente funciona en dos configuraciones,
    00:46:36.10 antes del nacimiento y poco después del nacimiento, en el órgano llamado timo donde todos
    00:46: 44.25 Las células T tienen su origen, antes de la exposición del feto u organismo en desarrollo.
    00:46: 51.07 a cualquier antígeno exógeno al menos en circunstancias normales,
    00:46: 55.08 ocurre un proceso crítico llamado selección negativa. Ahora, durante la selección negativa,
    00: 47: 00.05 ya sea células dendríticas en el timo o una relacionada pero sin embargo diferente
    00: 47: 05.03 tipo de celda que tiene la misma función o se presume que tiene la misma función
    00:47: 09.27 en el timo llamadas células epiteliales tímicas tienen la función notable
    00:47: 15.06 de poder activar a nivel de transcripción, la expresión de una amplia gama
    00: 47: 22.00 de casi todas las proteínas que conocemos que se expresarán en células diferenciadas
    00:47: 27.03 más tarde en la vida en el páncreas, en el hígado, en el riñón, todos estos son
    00: 47: 32.22 expresado por estas células al principio del timo, creando complejos de péptidos MHC
    00: 47: 38.02 que son reconocidos por estos timocitos o que forman células T que están naciendo
    00:47: 45.11 y desarrollándose en el timo en esta etapa muy temprana de la vida. Ahora que
    00:47: 50.21 sucede en esta etapa, aunque es bastante interesante
    00:47: 53.21 y también bastante importante, y de hecho bastante profundo.
    00: 47: 56.14 En lugar del evento de reconocimiento del péptido afín MHC por parte de los receptores de células T
    00: 48: 04.11 en estas células T en desarrollo, en lugar de causar una respuesta inmune o
    00: 48: 09.28 una proliferación irrestricta de las células T, en lugar de las células T
    00:48: 14.02 son inducidos a sufrir apoptosis y morir. En lenguaje inmunológico,
    00: 48: 20.03 estas celdas se denominan eliminadas. Entonces, cualquier célula T que reconozca
    00:48: 24.18 su antígeno en el entorno del timo en las primeras etapas del desarrollo
    00: 48: 29.06 se selecciona negativamente y se elimina del repertorio de
    00:48: 36.28 todos los antígenos que podrían ser vistos por el receptor de células T más adelante en la vida.
    00:48: 43.06 Así que este es un primer paso tremendamente importante, por el cual el sistema inmunológico,
    00: 48: 48.07 células tímicas y epiteliales y células dendríticas debido a las propiedades especiales del timo,
    00: 48: 53.17 que aún no se entienden del todo, son capaces de eliminar una amplia gama
    00: 49: 00.08 de especificidades de células T que de otro modo reconocerían proteínas propias o del huésped
    00: 49: 07.03 causando auto-reactividad e auto-inmunidad. Tan poderoso e importante
    00: 49: 13.07 como es este proceso, no es 100% eficiente. Se pasan por alto algunos autoantígenos,
    00:49: 18.20 pero otra clase de antígeno de importancia crítica que se ha perdido
    00:49: 23.11 son antígenos ambientales, ya que después del nacimiento todos somos bombardeados
    00:49: 28.13 y de hecho bañado en una gran cantidad de alérgenos ambientales como el polen en el aire,
    00:49: 35.07 alérgenos alimentarios de varios tipos, cosas que pueden penetrar a través de la piel,
    00:49: 40.17 y si tuviéramos que medir una respuesta inmune a cada uno de estos extraños
    00:49: 44.08 antígenos seríamos hiperalérgicos y no estaríamos en muy buen estado.
    00:49: 50.14 Ahora no hay forma de que el timo pueda educar nuestras respuestas de células T o
    00:49: 54.29 las células dendríticas pueden educar nuestras respuestas de células T en el timo
    00: 49: 57.27 para eliminar las células T que podrían ser específicas para un polen o antígenos ambientales.
    00: 50: 04.25 Eso tiene que ocurrir después del nacimiento porque obviamente, como feto, generalmente no somos
    00: 50: 09.16 hablando expuesto a demasiados antígenos ambientales que son alérgicos en este sentido.
    00: 50: 14.05 Así que este es un proceso que se ha dejado a la formación de este último y críticamente
    00: 50: 21.21 una forma de linfocito T importante y, sin embargo, increíblemente mal entendida
    00: 50: 26.10 llamado T reg, o célula T reguladora. Ahora, muchos de estos están formados
    00: 50: 31.12 en el timo, así que además de la eliminación de las reactividades de las células T, también se encuentra
    00: 50: 36.24 que el timo producirá una serie de células T reguladoras que reconocen
    00: 50: 42.18 una variedad de autoantígenos que luego tenderán a ayudar a apagar
    00: 50: 48.01 Respuestas de células T que ocurren inapropiadamente más tarde. De acuerdo, pero muchas células T reguladoras,
    00: 50: 54.26 o T regs, no se producen en el timo sino que se producen en la periferia
    00: 50: 59.26 como consecuencia no tanto de un proceso de selección negativo sino de un tolerogénico
    00: 51: 04.25 proceso que en este caso está mediado casi exclusivamente por la célula dendrítica
    00:51: 09.11 no por el timo. Ahora bien, esto sucede en condiciones de estado estacionario.
    00:51: 13.27 Entonces, lo que quiero decir con eso es que si un antígeno es encontrado por células dendríticas que no han
    00: 51: 21.09 recibió un estímulo a través de un ligando de receptor tipo Toll de tipo microbiano para madurar,
    00: 51: 29.22 lo que uno encuentra entonces es que todos los mismos procesos de procesamiento de antígenos
    00: 51: 34.12 y presentación y transporte del péptido de los complejos MHC
    00: 51: 38.10 a la superficie, la célula dendrítica se desarrolla a una forma que es capaz de
    00:51: 44.09 haciendo esto y generando eficientemente el reconocimiento de células T, pero sin embargo
    00: 51: 49.14 en estas condiciones en ausencia de un estímulo receptor tipo Toll
    00: 51: 53.18 u otro estímulo inflamatorio, el tipo de célula T que emerge es un
    00: 51: 59.03 célula T reguladora, o una célula T reguladora inducida, totalmente como consecuencia
    00: 52: 03.06 de eventos de reconocimiento periférico. Entonces estos T regs instruyeron nuevamente y formaron
    00:52: 09.26 casi exclusivamente por las células dendríticas periféricas que se encuentran en nuestros ganglios linfáticos,
    00:52: 15.05 Los órganos linfoides y, de hecho, todos nuestros tejidos periféricos son nuestra última línea.
    00:52: 21.12 y en muchos casos nuestra línea de defensa más importante contra errores
    00: 52: 26.21 que puede hacer el sistema inmunológico entre el yo y el no yo,
    00:52: 31.11 entre antígenos extraños y endógenos. De nuevo, sirviendo para controlar
    00:52: 36.09 este equilibrio entre tolerancia e inmunidad. Nuevamente, es la célula T la que lo hace,
    00:52: 42.13 aunque, para ser justos, no entendemos mucho acerca de cómo funcionan los T regs,
    00:52: 47.10 este es un campo emergente, un problema emergente en este momento.
    00:52: 51.11 Pero lo que parece ser bastante claro en base a los resultados de la eliminación genética
    00:52: 56.04 y los resultados de bloqueo de anticuerpos que se han realizado recientemente, son estos
    00: 53: 01.04 células dendríticas que existen en condiciones no inflamatorias de estado estable
    00:53: 05.10 que realmente son los responsables de generar estos T regs.
    00:53: 09.21 Ahora bien, esto es de suma importancia por una variedad de razones porque cada vez que un
    00: 53: 14.19 la célula dendrítica madura como consecuencia de ser estimulada por un receptor tipo Toll
    00: 53: 19.24 ligando, esas células dendríticas presentan no solo el antígeno extraño
    00:53: 23.18 pero también presentan todos los autoantígenos en el cuerpo con los que pueden entrar en contacto
    00:53: 27.26 con durante ese período de tiempo. Entonces, cada vez que respondemos a un estímulo externo,
    00:53: 33.23 corremos el riesgo de responder a uno de nuestros propios antígenos
    00:53: 38.21 y corren el riesgo de desarrollar autoinmunidad. Así que para mantener
    00:53: 45.06 esta relación muy, muy cuidadosa, este equilibrio muy cuidadoso
    00: 53: 50.07 que debe ocurrir para que las patologías autoinmunes no se establezcan entre la inmunidad y la tolerancia,
    00: 53: 57.13 existe esta producción continua de T regs que ocurre que nos proporcionan
    00:54: 03.20 esta importante ruptura, esta importante línea de defensa para mantener el equilibrio,
    00:54: 09.07 mantener la homeostasis y mantener la salud. Entonces, la forma en que me gusta enmarcar esto
    00: 54: 15.16 es como una hipótesis, que enfatizo diciendo que en realidad no es más que una hipótesis
    00:54: 22.06 en este punto, pero sin embargo creo que resume bastante bien el proceso como muchos
    00:54:27.20 de nosotros realmente creemos que ocurre en este punto. Entonces, como estaba diciendo,
    00: 54: 32.00 en condiciones de no infección, en el estado estacionario, uno encuentra
    00: 54: 35.28 células dendríticas inmaduras en tejidos periféricos, como se muestra aquí en la piel,
    00:54: 40.02 otra vez usando el mismo diagrama que hemos estado mirando durante el curso de estas dos conferencias.
    00: 54: 45.11 Sin infección, inmaduras en la periferia, y en algún momento estas células
    00:54: 51.09 ya sea debido a procesos estocásticos o debido a algún proceso inductivo
    00:54: 56.11 migran desde la piel a través de los linfáticos hacia los tejidos linfoides.
    00: 55: 00.22 En el camino, experimentan un tipo de maduración, porque ahora en linfoides
    00:55: 06.11 órganos son capaces de presentar antígenos, todos ellos autoantígenos en este caso,
    00: 55: 10.17 o todos los antígenos ambientales, pero no obstante el tipo de maduración
    00: 55: 14.20 que sufren es uno que conduce a la tolerancia. Entonces no son antígenos
    00: 55: 19.08 presentando, no son células presentadoras de antígenos muy efectivas como células inmaduras
    00: 55: 23.21 en la periferia, lo hacen mucho mejor cuando están en órganos linfoides
    00: 55: 27.18 pero, sin embargo, siguen siendo tolerogénicos. Nuevamente, estas son condiciones bajo
    00: 55: 31.11 estado estable, lo que significa que no hay infección, no hay inflamación. Aunque todo cambia
    00:55: 36.04 cuando pasamos a la condición de infección o inflamación. Aquí ahora
    00: 55: 41.10 lo que encuentras es que nuevamente las células dendríticas aún son inmaduras en la periferia,
    00: 55: 45.23 pero ahora encuentran un estímulo receptor tipo Toll como consecuencia
    00:55:50 16 del advenimiento de uno o más microbios como hemos estado discutiendo. La migración
    00: 55: 56.29 el proceso es el mismo, la entrega a los órganos linfoides es más o menos la misma,
    00:56: 01.14 pero ahora la maduración que tiene lugar no es tolerogénica sino inmunogenética.
    00:56: 08.19 Bien, entonces las células T que son producidas por esta misma población progenitora de
    00: 56: 14.22 células dendríticas, posiblemente, posiblemente haya subconjuntos, pero posiblemente el mismo
    00: 56: 19.09 población progenitora de células dendríticas en condiciones de infección,
    00: 56: 23.11 en condiciones de inflamación, produce células T que se desarrollan
    00: 56: 27.05 no para producir T regs, sino para producir uno de los muchos tipos de
    00:56: 30.28 células T inflamatorias o inmunogenéticas que te enumeré hace un momento.
    00: 56: 36.12 Ahora, para mí, esto comprende probablemente uno de los problemas más profundos que
    00:56: 44.16 permanecen en el sistema inmunológico. Lo he dicho en lo que puede parecerles a algunos de ustedes.
    00: 56: 49.23 al menos para ser términos relativamente razonables, pero el hecho del asunto
    00:56: 53.04 es que casi no tenemos idea de cómo estos eventos están interconectados.
    00:56: 57.18 Conocemos pequeños detalles, todos los cuales son realmente atractivos, comenzando con el por qué
    00: 57: 03.14 ¿es que transcripcionalmente uno puede encontrar tantos genes diferenciados
    00: 57: 07.28 productos expresados ​​temprano en el timo? Sabemos algo sobre lo que
    00: 57: 12.18 los factores de transcripción son los que hacen esto, pero cómo se regula todo esto,
    00: 57: 15.26 cómo funciona realmente, muy pocos de los detalles se conocen realmente,
    00: 57: 20.03 y realmente representa un área excelente para la investigación de la biología básica y también para
    00:57: 25.26 encontrar soluciones para uno de los grandes problemas que quedan en inmunología.
    00:57: 31.19 Hay muchos, pero este es sin duda uno de los que encabeza mi lista. Ahora otra razon
    00:57: 37.16 por qué esto es tan importante no es solo por el aspecto biológico básico,
    00:57: 42.03 sino también por el aspecto de la enfermedad. Creo que cada vez más a medida que avanza el tamaño
    00: 57: 47.21 en nuestra comprensión y nuestra capacidad para hacer experimentos cada vez más complejos,
    00: 57: 52.23 particularmente a nivel de sistemas, un camino igualmente válido para tomar en el estudio básico
    00: 58: 00.10 la biología es comprender los procesos de las enfermedades. Esto, por supuesto, se ha hecho
    00: 58: 05.03 por muchos en el pasado, pero creo que cada vez más en las etapas más tempranas
    00: 58: 09.00 en la carrera científica y los intereses científicos, es posible comenzar
    00:58: 14.03 para hacer experimentos sólidos básicos reales donde tu pregunta es qué sucede durante
    00:58: 20.02 un proceso de enfermedad particular. Entonces, ¿cómo funciona la tolerancia y la inmunidad
    00:58: 23.18 ¿Encajar en esto? Ya lo he insinuado varias veces, pero si tienes una situación
    00:58: 28.06 donde hay muy poca tolerancia, en otras palabras, las células dendríticas
    00: 58: 32.10 o el timo no fueron óptimamente eficientes para eliminar las células T autorreactivas
    00: 58: 37.24 o convertir las células T autorreactivas en T regs, o células T reguladoras,
    00: 58: 43.00 uno puede encontrar una amplia variedad de enfermedades que caen dentro de la amplia clase de trastornos autoinmunes,
    00:58: 49.24 como diabetes autoinmune, lupus o miastenia gravis. Estos están mediados
    00: 58: 55.04 ya sea por la producción de anticuerpos patógenos contra proteínas propias,
    00: 58: 59.08 o células T que ejercen efectos citotóxicos directos sobre los tejidos normales del huésped.
    00: 59: 05.24 Otra posibilidad es la inflamación crónica, por lo que enfermedades como la artritis,
    00: 59: 11.19 o asma, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, posiblemente
    00: 59: 16.22 tienen que ver con el hecho de que comienza una inflamación y luego no se puede apagar.
    00: 59: 20.28 Estos pueden no ser estrictamente autoinmunes en muchos casos porque para muchos de estos
    00: 59: 26.00 enfermedades puede que no haya un solo antígeno contra el cual las células T continuamente
    00: 59: 30.21 están produciendo nuevos anticuerpos a través de la producción de células B o nuevas secreciones citotóxicas
    00: 59: 39.03 como consecuencia de las propias actividades de las células T, pero sin embargo estas
    00: 59: 43.17 son procesos que continúan debido a la desregulación del equilibrio
    00: 59: 48.27 entre tolerancia e inmunidad. Y nuevamente, de muchas maneras uno puede atribuir
    01: 00: 00.00 la causa bruta de todo esto es el mal comportamiento de las células dendríticas,
    01: 00: 04.25 presentando antígenos en el contexto incorrecto, produciendo el tipo incorrecto
    01: 00: 08.26 de células T bajo una condición que no requiere ese tipo de respuesta de células T,
    01: 00: 13.24 y luego los bucles que surgen simplemente no se apagan.
    01: 00: 17.27 Entonces, ¿cómo intervenimos en todas estas cosas y cómo podemos hacer esto no solo para
    01: 00: 24.09 comprender la biología, que por supuesto es primordial, pero también comprender
    01: 00: 28.00 cómo terapéuticamente podemos empezar a intervenir en estos procesos patológicos
    01: 00: 32.16 con grados cada vez más altos de especificidad y exactitud para que podamos apagar
    01: 00: 38.04 solo el proceso de la enfermedad y no interfiere con los procesos normales en curso
    01: 00: 43.04 o hacer más daño que bien. Así que ahora que me he mudado de
    01: 00: 48.23 academia a una empresa de biotecnología, estos son problemas que están saliendo a la luz
    01: 00: 54.23 a diario, y no es poca cosa tratar de entender y lidiar
    01: 01: 01.28 con estos problemas, no solo como científico básico sino también como alguien
    01: 01: 06.06 ¿quién está ahora comprometido a entender cómo es que puedes convertir eso?
    01: 01: 10.07 conocimientos de ciencias básicas para hacer frente a importantes problemas de salud como estos.
    01: 01: 15.09 También es posible que tenga demasiada tolerancia y dos conjuntos
    01: 01: 21.17 pueden ocurrir cosas muy malas en estas circunstancias. Esto es diferente a las enfermedades.
    01: 01: 27.05 que conducen a inmunodeficiencia. Aquí tienes enfermedades donde el sistema inmunológico
    01: 01: 32.16 a menudo está intacto, pero ha sido educado por el organismo patógeno
    01: 01: 38.21 o como lo muestran aquí las células cancerosas, para evadir la respuesta inmune. El cáncer es, creo
    01: 01: 47.01 un ejemplo particularmente desafiante. La inmunoterapia en el cáncer es algo
    01: 01: 51.16 que ahora está comenzando a ganar fuerza ahora con el primer inmunoterapéutico
    01: 01: 56.28 al cáncer de próstata que acaba de ser aprobado este año, pero lo que
    01: 02: 02.00 entendemos sobre el cáncer y el sistema inmunológico nos dice, al menos en una primera aproximación,
    01: 02: 07.25 que muchos cánceres de hecho son capaces de generar respuestas inmunes,
    01: 02: 11.14 ya sea debido a una mutación o a la expresión ectópica de proteínas que normalmente no son producidas por una célula determinada.
    01: 02: 20.03 Las células cancerosas de hecho pueden provocar respuestas de células T, pero se han dado cuenta,
    01: 02: 25.12 o si no se han dado cuenta, al menos han sido seleccionados para celdas que están
    01: 02: 29.25 capaz de subvertir esas respuestas de células T, ya sea apagándolas,
    01: 02: 34.02 tal que cuando la célula T penetra en el lecho tumoral e intenta matar a su objetivo,
    01: 02: 39.00 el objetivo se protege secretando o colocando en su superficie moléculas que en
    01: 02: 45.05 de hecho anulará las respuestas de las células T dejándolas inmunológicamente, solo diré, anérgicas.
    01: 02: 53.21 Sin embargo, otra posibilidad es que las células cancerosas, de hecho, de la misma manera que
    01: 02: 59.26 las células dendríticas parecen hacerlo, parecerán generar respuestas T-reguladoras o T reg,
    01: 03: 05.15 nuevamente teniendo el mismo efecto subvirtiendo las respuestas de las células T a las células cancerosas
    01: 03: 12.10 que de otro modo serían susceptibles de ser controladas por esas células T, al menos en teoría.
    01: 03: 18.10 Otro ejemplo, y creo que en muchos sentidos más claro, ocurre en el caso de muchos
    01: 03: 25.01 Infecciones virales crónicas, como CMV o VIH. CMV es un ejemplo particularmente bueno,
    01: 03: 31.25 pero muchos otros virus crónicos también lo son. Lo que pasa en estos casos es que
    01: 03: 37.00 virus han descubierto cómo regular a la baja las proteínas en la superficie de
    01: 03: 43.10 la célula infectada, o en algunos casos incluso en la superficie de las células dendríticas
    01: 03: 47.06 de tal manera que se evite, nuevamente, el reconocimiento de células T o, en algunos casos, incluso las respuestas de las células T.
    01: 03: 54.15 El sistema inmunológico, en cierto sentido, se educa para comprender que las proteínas virales
    01: 03: 59.21 no son realmente extrañas, pero de hecho forman parte del propio repertorio de proteínas del huésped,
    01: 04: 09.04 y, como consecuencia, al engañar al sistema inmunológico de esta manera,
    01: 04: 12.12 el virus puede replicarse y puede mantener su infección impunemente sin
    01: 04: 19.19 riesgo de detección por parte del sistema inmunológico. Entonces, en el caso de enfermedades donde
    01: 04: 24.29 hay demasiada tolerancia, intervención terapéutica que uno pueda imaginar,
    01: 04: 30.04 es cómo se reactiva las respuestas de las células T convenciendo a las células dendríticas
    01: 04: 36.24 para romper la tolerancia como decimos y reintroducir antígenos derivados de células cancerosas
    01: 04: 43.21 o de virus en condiciones que ahora pueden generar
    01: 04: 48.15 respuestas inmunológicas inmunogénicas en lugar de respuestas inmunes tolerogénicas.
    01: 04: 54.05 Así que ambos tipos de estados de enfermedad, nuevamente, encarnan, creo que algunos de los más emocionantes
    01: 05: 00.02 biología, tanto inmunología como biología celular que se pueda imaginar
    01: 05: 05.00 en el sistema inmunológico, además de ofrecer también la oportunidad a los afortunados e interesados
    01: 05: 10.09 científicos, que con suerte me incluye a mí, para entender cómo es posible
    01: 05: 17.00 fabrica agentes biológicos o incluso fármacos de moléculas pequeñas
    01: 05: 21.13 para inducir tolerancia en condiciones en las que le gustaría apagar
    01: 05: 26.20 inflamación crónica o desactivar la autoinmunidad o superar la tolerancia
    01: 05: 31.17 en condiciones en las que le gustaría reactivar el sistema inmunológico,
    01: 05: 35.08 reeducarlo para que realice su trabajo y combatir lo que está efectivamente
    01: 05: 41.24 agentes extraños como el cáncer o virus crónicos, ambos para beneficio terapéutico. Gracias.

    • Parte 1: Base celular de la respuesta inmune

    Maduración de células B

    Durante la maduración, las células B obtienen moléculas receptoras de antígeno, denominadas receptores de células B (BCR), que se muestran en grandes cantidades extracelularmente en su membrana. Estos complejos de proteínas unidos a la membrana contienen anticuerpos que permiten el reconocimiento de antígenos específicos. Cada célula B producida inicialmente tiene solo un tipo de anticuerpo (receptor de antígeno), lo que hace que cada célula B sea única. Es la inmensa cantidad de células B en el cuerpo, cada una de las cuales produce un anticuerpo único, lo que permite al sistema inmunológico detectar una variedad tan amplia de antígenos patógenos. Las células B que contienen anticuerpos que reconocen a los antígenos “a sí mismos” se destruyen antes de que puedan madurar, lo que evita que el sistema inmunológico ataque al huésped. Una vez que las células B maduran en la médula ósea, migran a los ganglios linfáticos u otros órganos linfáticos, donde pueden comenzar a encontrar patógenos.

    Figura ( PageIndex <1> ): Receptores de células B: Los receptores de células B, que contienen anticuerpos (denominados sitio de unión al antígeno en la imagen), están incrustados en las membranas de las células B y se unen a una variedad de antígenos a través de sus regiones variables.


    Foro sobre seguridad de las vacunas: resúmenes de dos talleres (1997)

    discutió un número seleccionado de estas poblaciones. La sección final presenta una agenda de investigación preliminar de posibles o supuestos vínculos en estas áreas.

    RESPUESTA INMUNITARIA A LOS ANTÍGENOS DE VACUNAS 13

    Los microbios que causan infecciones y las vacunas diseñadas para combatirlos tienen porciones de proteínas llamadas antígenos. Estos antígenos estimulan una serie de células del sistema inmunológico, incluidos los macrófagos, las células T y las células B. Una respuesta inmune comienza cuando los macrófagos ingieren antígenos como las proteínas que ingresan al cuerpo y los digieren en fragmentos de antígenos. Una molécula llamada MHC (complejo principal de histocompatibilidad) transporta algunos de estos fragmentos a la superficie de la célula, donde se muestran, pero aún están encerrados en la hendidura de la molécula MHC. Estos fragmentos de antígeno que se muestran son reconocidos por las células T, que estimulan a las células B para que secreten anticuerpos contra los fragmentos, además de activar otras defensas inmunitarias. Según Berkower, los estudios sugieren que debido a que las células T solo reconocen fragmentos de antígeno de proteínas predigeridas por macrófagos, no pueden distinguir entre un fragmento de antígeno específico que proviene de un microbio infectante y el mismo fragmento de antígeno que proviene de una vacuna (Chisari y Ferrari, 1995). ).

    Las células inmunitarias estimuladas secretan una variedad de sustancias químicas llamadas citocinas, que determinan qué clase de anticuerpos se generan. La citocina interleucina 4, por ejemplo, puede provocar que las células B secreten anticuerpos de inmunoglobina E (IgE), que desencadenan reacciones alérgicas. Otras citocinas hacen que las células B segreguen preferentemente IgG, que se encuentra principalmente en la sangre, o IgA, la mayor parte de la cual se encuentra en los fluidos corporales.

    Diferentes moléculas de MHC se unen a diferentes fragmentos de antígenos, el conjunto de moléculas de MHC y los genes que controlan su producción varían ampliamente de un individuo a otro. Por lo tanto, aunque el sistema inmunológico de dos personas puede responder a la misma proteína en una vacuna, sus células T pueden responder a diferentes porciones de esa proteína. Esta diversidad fomenta diferencias en las respuestas a los antígenos de las vacunas.

    Hay al menos nueve clases de inmunoglobulinas químicamente distintas, y el equilibrio de los diversos tipos de citocinas que estimulan la secreción de anticuerpos determina la respuesta final a una vacuna. En consecuencia, las respuestas de la vacuna pueden diferir entre individuos porque la misma vacuna estimula a diferentes individuos para generar diferentes cantidades de las diversas citocinas. Las respuestas a las vacunas pueden no solo diferir a corto plazo, sino que también pueden variar en el

    Esta sección se basa en información presentada por Ira Berkower, Hira. Nakhasi, Henry McFarland y Burton Waisbren.

    a largo plazo si desencadenan una respuesta predominantemente IgE. Esta respuesta podría desencadenar una reacción alérgica a futuras inmunizaciones con los mismos antígenos (IOM, 1994a).

    Para evitar que el sistema inmunológico del cuerpo destruya sus propios tejidos en lo que se conoce como una respuesta autoinmune, se cree que las células T inmaduras que reaccionan contra los autoantígenos se destruyen en la glándula del timo, creando lo que se conoce como tolerancia central. También podría ocurrir tolerancia periférica, por lo que las células T que podrían reaccionar potencialmente a los autoantígenos y que no se destruyen en el timo, de alguna manera se evita que provoquen una reacción autoinmune. Aunque los estudios sugieren que existe tolerancia periférica, al menos en animales de experimentación, aún no se conoce el mecanismo del proceso. Si existe tolerancia periférica en las personas, puede ocurrir una respuesta autoinmune en respuesta a la vacunación si la vacuna de alguna manera interrumpe esa tolerancia periférica o si la tolerancia periférica no es fuerte el día de la vacunación (Miller et al., 1989).

    Algunas personas han sugerido que las vacunas pueden estimular reacciones autoinmunes si algunos de los fragmentos de antígenos en las vacunas se parecen a los autoantígenos de una persona. Sin embargo, no está claro por qué un sistema inmunológico que es tolerante a sus propios autoantígenos respondería a un imitador de autoantígeno en una vacuna. Berkower especuló que las vacunas podrían contrarrestar la tolerancia periférica y fomentar una reacción autoinmune si contienen imitaciones moleculares de autoantígenos que generalmente no están expuestos a las células T, porque la tolerancia periférica parece depender de la presencia continua de un antígeno.

    Nakhasi sugirió que una respuesta autoinmune podría ser instigada por una vacuna o por una infección natural si los antígenos microbianos se unen a los autoantígenos en las células infectadas y cambian la forma de los antígenos de modo que ya no se toleren y puedan provocar una respuesta inmune.

    Según McFarland, los investigadores sospechan que el mimetismo molecular, que posiblemente podría conducir a un trastorno autoinmune, podría estar ocurriendo entre autoantígenos y antígenos de microbios o vacunas si los dos antígenos comparten gran parte de la misma estructura química. Sin embargo, estudios recientes sugieren que necesitan tener una estructura similar solo en la región estrecha que se une al receptor de células T (Vogt et al., 1994 Wucherpfennig et al., 1994). Además, los aminoácidos en esta región no tienen que ser idénticos, sino que los estudios sugieren que deben tener las mismas propiedades químicas básicas y de carga (Vogt et al., 1994 Wucherpfennig et al., 1994 Vergelli et al., 1996).

    Algunos investigadores han planteado la hipótesis de que las enfermedades autoinmunes pueden ser estimuladas por virus (Fujinami et al., 1985 Westall y Root-Bernstein, 1983). Westall y Root-Bernstein han postulado que esto puede ocurrir si se cumplen tres criterios. El primero es que están presentes antígenos que tienen una estructura molecular similar a los autoantígenos que se encuentran en ciertos tejidos humanos (Westall y Root-

    Bernstein, 1983). La segunda es que está presente un adyuvante derivado de las paredes de las células bacterianas utilizadas en la fabricación de la vacuna. El tercero es que están presentes antígenos que exhiben complementariedad. Cuando estos tres criterios están presentes, un desafío antigénico al huésped provoca autoinmunidad. Esta hipótesis se ha denominado síndrome de autoinmunidad mediada por antígenos múltiples (MAMA). Root-Bernstein ha presentado pruebas de que existe en pacientes con SIDA que desarrollan encefalomielitis (Sela y Arnon, 1992). Waisbren sugirió que el síndrome MAMA podría ser un mecanismo que induce autoinmunidad en individuos susceptibles después de la vacunación con componentes del virus que también están presentes en el tejido humano. Estos antígenos pueden estar asociados con otros antígenos virales complementarios y componentes de la pared celular bacteriana presentes en el paciente que ha sido vacunado.

    Bebés prematuros 14

    Cada año nacen alrededor de 300,000 bebés prematuros en los Estados Unidos, y la mayoría de ellos sobreviven después de la infancia (Ventura et al., 1996). Los estudios preliminares sugieren que los bebés prematuros de gran peso al nacer tienen el mismo o menor riesgo de experimentar los efectos adversos habituales notificados para los bebés a término después de la vacunación con VHB o DPT (Bernbaum et al., 1989 Koblan et al., 1988 Ramsay et al., 1995 Losonsky, datos no publicados). Sin embargo, datos recientes sobre la inmunización con DPT en lactantes de muy bajo peso al nacer sugieren que pueden producirse reacciones adversas de moderadas a graves después de la vacunación de rutina con DPT en lactantes nacidos con menos de 1.000 gramos (Sudhakarow et al., 1996). La inmunización de rutina de los bebés extremadamente prematuros se asocia con eventos adversos importantes. Según Losonsky, es necesario realizar estudios más amplios que cubran la gama completa de vacunas administradas a los bebés para evaluar el riesgo de eventos adversos comunes en los bebés prematuros.

    Los programas de vacunación actuales se basan en gran medida en las respuestas inmunitarias observadas en los bebés a término más que en los prematuros. Sin embargo, el sistema inmunológico humano madura a lo largo de la vida fetal y hasta aproximadamente los 2 años de edad, por lo que incluso los bebés nacidos a término no desarrollan una respuesta inmunitaria protectora adecuada a la mayoría de las vacunas administradas en las primeras semanas de vida. Losonsky expresó su preocupación de que los bebés prematuros que reciben vacunas en los horarios estándar pueden no desarrollar una inmunidad adecuada a las enfermedades contra las cuales las vacunas están diseñadas para proteger. También se especula que algunos bebés prematuros pueden desarrollar tolerancia inmunológica a los antígenos virales o bacterianos en las vacunas de tal manera que

    Esta sección se basa en información presentada por Genevieve Losonsky.

    no desarrollan una respuesta inmunitaria a las vacunas posteriores administradas más tarde en la vida.

    Según Losonsky, el 98 por ciento de los bebés nacidos a término logran respuestas inmunitarias protectoras después de recibir la tercera dosis de VHB (Losonsky, datos no publicados). Sin embargo, un estudio del VHB administrado a bebés prematuros encontró que solo el 54 por ciento de los bebés con un peso al nacer de menos de 1,000 gramos y el 70 por ciento de los bebés con un peso al nacer de 1,000 a 1,500 gramos alcanzaron respuestas inmunitarias protectoras después de recibir la tercera dosis de la vacuna. A trece de los bebés prematuros con poca o ninguna respuesta de anticuerpos detectable a las tres dosis de VHB se les administró una cuarta dosis de la vacuna entre los 9 y los 12 meses de edad. Solo el 46 por ciento de estos bebés revacunados alcanzaron niveles de anticuerpos protectores (Losonsky, datos no publicados).

    Estos datos sugieren, anotó Losonsky, la posibilidad de que se desarrolle tolerancia en algunos bebés prematuros. Los investigadores están siguiendo a los bebés que no respondieron a la cuarta dosis de VHB para ver si su falta de respuesta es permanente. Otros estudios sugieren que el sistema inmunológico de los bebés prematuros que reciben DPT y la vacuna oral de polo en momentos estándar responde tan bien como los de los bebés nacidos a término (Koblin et al., 1988 Conway et al., 1993 D'Angio et al., 1995 ). Sin embargo, una respuesta inmune disminuida a algunas combinaciones de vacuna antipoliomielítica oral inactivada de potencia mejorada y a ciertas Haemophilus influenzae Las vacunas conjugadas de tipo b se observaron en bebés prematuros. La respuesta dependió de la edad gestacional y el peso en el momento de la primera inmunización (Munoz et al., 1995 D'Angio et al., 1995).

    Según Losonsky, estos hallazgos sugieren que los esquemas, dosis y combinaciones de vacunas para los bebés prematuros pueden tener que diferir de los de los bebés a término. Agregó que el mejor esquema y dosis para cada vacuna no se puede predecir en términos teóricos, sino que solo se puede determinar mediante estudios adicionales. Se debe tener cuidado, dijo, de no dejar a los bebés prematuros vacunados pero desprotegidos de enfermedades. Un representante del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) señaló, sin embargo, que el riesgo de inducir tolerancia a la vacunación para una enfermedad específica debe equilibrarse con el riesgo de que el bebé muera o sufra consecuencias a largo plazo de una infección natural. . Los bebés prematuros, por ejemplo, tienen más probabilidades de tener anomalías respiratorias que pueden ponerlos en mayor riesgo de complicaciones por la enfermedad respiratoria pertussis (tos ferina).