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9.7: Competición - Biología


Los ejemplos de competencia parecen más sutiles y más comunes que los ejemplos de mutualismo y depredación. Pero la competencia es omnipresente.

América del Norte tiene muchos ecosistemas: la tundra del Ártico, los desiertos del suroeste, las coníferas gigantes del noroeste del Pacífico, pero los tres ecosistemas más grandes se fusionan en un triple ecotono en el Alto Medio Oeste, un área que ejemplifica la competencia entre plantas. Aquí, los bosques de hojas de aguja se extienden hacia el norte hasta el Ártico, los bosques de hojas anchas se extienden hacia el este hasta el Atlántico, y las olas de color ámbar de las praderas fluyen hacia el oeste hasta las Montañas Rocosas. La figura ( PageIndex {1} ) muestra un torbellino de competencia en este amplio ecotono triple. Los pinos blancos se elevan por encima de los árboles de hoja caduca en el fondo, con Big Bluestem y otras praderas nativas que ponen semillas en primer plano. Staghorn Sumac en los colores rojos del otoño intenta mantenerse firme en el medio, con pinos invadiendo detrás de él. Las hojas de Bur Oak se están oscureciendo para el próximo invierno.

Si bien puede parecer un escenario pacífico, para las plantas es un escenario de intensa competencia por su propia existencia. El fuego es un enemigo de los árboles (Figura ( PageIndex {1} ) derecha), matando a muchos instantáneamente y favoreciendo así las hierbas y las flores de la pradera. Las épocas de condiciones más húmedas permiten que los árboles vuelvan a entrar en los pastizales, lo que eventualmente da sombra a la vegetación del pastizal hasta la muerte si persiste la humedad. Pero las complejidades del tiempo y el clima han mantenido intacta esta zona de tensión competitiva durante miles de años, sin que ningún grupo obtenga permanentemente la ventaja competitiva.


Competencia

La competencia es una relación entre organismos en la que uno se ve perjudicado cuando ambos intentan utilizar el mismo recurso relacionado con el crecimiento, la reproducción o la supervivencia. La competencia surge del hecho de que los recursos son limitados. Simplemente, no hay suficientes recursos para que todas las personas tengan el mismo acceso y suministro. La competencia puede ocurrir entre organismos de la misma especie o entre miembros de diferentes especies.

La competencia entre especies puede conducir a la extinción de una de las especies o al declive de ambas. Sin embargo, este proceso a menudo puede verse interrumpido por alteraciones ambientales o la evolución, que pueden cambiar las reglas del juego. La competencia suele estar involucrada cuando las especies están limitadas en su rango, a menudo por competencia directa de otros organismos.


  • Estadística y probabilidad
  • Modelado y simulación
  • Bioquímica, Genética y Biología Molecular (todos)
  • Inmunología y Microbiología (todos)
  • Ciencias agrícolas y biológicas (todas)
  • Matemáticas Aplicadas
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Resultado de la investigación: Contribución a la revista ›Artículo› revisión por pares

T1 - Modelo matemático para competencia celular

T2: interacciones depredador-presa en la interfaz entre dos grupos de células en tejido monocapa

N1 - Información sobre financiamiento: este trabajo fue apoyado por las becas KAKENHI No. 25127717 y 26114002 de MEXT Japón. Copyright del editor: © 2016 Elsevier Ltd.

N2: el fenómeno de la "competencia celular" se ha relacionado con el desarrollo y mantenimiento normales de los órganos, como la regulación del tamaño de los órganos y la supresión del desarrollo neoplásico. En la competencia celular, un grupo de células compite con otro grupo a través de una interacción en su interfaz. Qué grupo de células "gana" está gobernado por una cierta aptitud relativa dentro de las células. Sin embargo, esta idea de aptitud celular no se ha definido claramente. Construimos dos tipos de modelos matemáticos para describir este fenómeno de competencia celular considerando la interacción en la interfaz como una interacción de tipo depredador-presa en un tejido monocapa como el epitelio. Ambos modelos pueden reproducir varias observaciones experimentales típicas que involucran sistemas de células mutantes (perdedoras) y células normales (ganadoras). Al analizar uno de los modelos y definir un índice para el grado de aptitud en grupos de células, mostramos que el destino de cada grupo depende principalmente de las capacidades de carga relativas de ciertos recursos y la fuerza de la interacción depredador-presa en la interfaz. . Esto contradice la hipótesis clásica en la que la tasa de proliferación relativa determina al ganador.

AB - El fenómeno de la "competencia celular" se ha relacionado con el desarrollo y mantenimiento normales de los órganos, como la regulación del tamaño de los órganos y la supresión del desarrollo neoplásico. En la competencia celular, un grupo de células compite con otro grupo a través de una interacción en su interfaz. Qué grupo de células "gana" está gobernado por una cierta aptitud relativa dentro de las células. Sin embargo, esta idea de aptitud celular no se ha definido claramente. Construimos dos tipos de modelos matemáticos para describir este fenómeno de competencia celular considerando la interacción en la interfaz como una interacción de tipo depredador-presa en un tejido monocapa como el epitelio. Ambos modelos pueden reproducir varias observaciones experimentales típicas que involucran sistemas de células mutantes (perdedoras) y células normales (ganadoras). Al analizar uno de los modelos y definir un índice para el grado de aptitud en grupos de células, mostramos que el destino de cada grupo depende principalmente de las capacidades de carga relativas de ciertos recursos y la fuerza de la interacción depredador-presa en la interfaz. . Esto contradice la hipótesis clásica en la que la tasa de proliferación relativa determina al ganador.


9.7: Competición - Biología

El alto costo del cultivo de microalgas ha obstaculizado la explotación de sus ventajas para la producción sostenible de biomasa y productos químicos verdes. No obstante, los avances recientes en el campo de la biología sintética podrían ayudar a superar los cuellos de botella asociados.

Mejorar la reducción de la generación de energía y la entrada de carbono será crucial para lograr una mejora general en la productividad de las microalgas.

Mejorar la absorción de luz, junto con técnicas para canalizar rápidamente los electrones a través de la cadena de transporte de electrones, podría mejorar la generación de energía reductora.

El ciclo Calvin-Benson-Bassham (CBB) podría no ser el mejor CO2 la vía de fijación y otras vías naturales y sintéticas pueden superar el ciclo de la broca. Sin embargo, implementar todas estas vías en nuevos hosts será un gran desafío.

El cultivo mixotrófico y la electrosíntesis microbiana podrían implementarse como una fuente adicional de energía y carbono para mejorar la productividad de las microalgas.

El principal cuello de botella en la comercialización de biocombustibles y otros productos básicos producidos por microalgas es el alto costo asociado con el cultivo fototrófico. Mejorar la productividad de las microalgas podría ser una solución a este problema. Los métodos de biología sintética se han utilizado recientemente para diseñar las vías de producción posteriores en varias cepas de microalgas. Sin embargo, la ingeniería del metabolismo fotosintético y de fijación de carbono aguas arriba para mejorar el crecimiento, la productividad y el rendimiento apenas se ha explorado en microalgas. Describimos estrategias para mejorar la generación de energía reductora a partir de la luz, así como para mejorar la asimilación de CO2 ya sea por el ciclo nativo de Calvin o por alternativas sintéticas. En general, somos optimistas de que los avances tecnológicos recientes impulsarán avances tan esperados en la investigación de microalgas.


9.7: Competición - Biología

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El artículo destacado puede ser un artículo de investigación original, un estudio de investigación novedoso y sustancial que a menudo implica varias técnicas o enfoques, o un artículo de revisión completo con actualizaciones concisas y precisas sobre los últimos avances en el campo que revisan sistemáticamente los avances científicos más interesantes. literatura. Este tipo de artículo ofrece una perspectiva sobre las futuras direcciones de la investigación o sus posibles aplicaciones.

Los artículos de Editor's Choice se basan en las recomendaciones de los editores científicos de las revistas de MDPI de todo el mundo. Los editores seleccionan una pequeña cantidad de artículos publicados recientemente en la revista que creen que serán particularmente interesantes para los autores o importantes en este campo. El objetivo es proporcionar una instantánea de algunos de los trabajos más interesantes publicados en las diversas áreas de investigación de la revista.


Industria mundial de las enzimas hasta 2027: los jugadores incluyen a BASF, Associated British Foods y Novozymes, entre otros

Se espera que el tamaño del mercado global de enzimas alcance los $ 13,2 mil millones para 2027, aumentando a un crecimiento del mercado del 8% CAGR durante el período de pronóstico. Las moléculas de proteína que se comportan como un catalizador biológico para acelerar las reacciones metabólicas se denominan enzimas. Las enzimas también muestran funciones como la capacidad de reaccionar con un reactivo en particular. A lo largo de los años, las enzimas encuentran aplicaciones en diversos campos como fotografía, procesamiento de alimentos, limpiadores de lentes de contacto, papel, caucho, biocombustibles, sectores de biología molecular y detergentes biológicos.

El crecimiento del mercado de enzimas es directamente proporcional a la demanda masiva de la enzima en industrias de uso final como alimentos y bebidas, limpieza del hogar, alimentación animal y biocombustible. Además, se espera que el mercado mundial de enzimas alimente la creciente conciencia sobre la salud entre los consumidores, lo que, a su vez, aumentó el consumo de productos alimenticios funcionales.

Además, factores como la demanda masiva de productos alimenticios de alta calidad y el sabor y el sabor natural han apoyado el crecimiento del mercado. Este patrón ayuda a aumentar la demanda de popularidad y aceptación de alimentos procesados ​​y con sabor. Estas enzimas alimentarias se comportan como catalizadores para desintegrar vitaminas y nutrientes de compuestos complejos en compuestos más pequeños. Algunos de los factores determinantes para el crecimiento del mercado de las enzimas son una mayor conciencia sobre el uso de enzimas en la tecnología de ingeniería de proteínas y las posibilidades de crecimiento emergentes en mercados inexplorados.

Outlook de origen

Según Source, el mercado está segmentado en Animales, Plantas y Microorganismos. Se espera que el segmento de enzimas derivadas de microorganismos lidere el mercado en 2020, debido a su producción a gran escala, el advenimiento de microorganismos genéticamente modificados y amplias aplicaciones. Por otro lado, la purificación de enzimas derivadas de microorganismos es un proceso tedioso en comparación con las enzimas vegetales.

Escriba Outlook

Según el tipo, el mercado está segmentado en proteasa, carbohidrasa, lipasa, polimerasa y nucleasa y otros tipos. La carbohidrasa obtuvo la participación máxima en los ingresos del mercado global en 2020 y se espera que muestre una tendencia similar durante el período de pronóstico. Esto se debe a que la carbohidrasa es la principal enzima utilizada en las industrias farmacéutica y alimentaria. Por lo tanto, se espera que los usos comerciales de la carbohidrasa en alimentos y detergentes impulsen el crecimiento del segmento durante los años de pronóstico.

Tipo de reacción Outlook

Según el tipo de reacción, el mercado está segmentado en transferasa, liasa, hidrolasa, oxidorreductasa y otros tipos de reacción. Las enzimas se segmentan según sus funciones a nivel molecular. Este tipo de enzimas se utilizan para acelerar la transferencia de grupos funcionales, electrones o átomos, y reciben los nombres en función del tipo de reacción que catalizan. Las transferasas han ganado una gran tracción en los últimos años debido a su atributo de transferir grupos amino, fosforilo, acetilo y metilo de un sustrato a otro.

Outlook de la aplicación

Según la aplicación, el mercado está segmentado en cuidado del hogar, bioenergía, farmacéutica y biotecnología, alimentos y bebidas, piensos y otras aplicaciones. El mercado está experimentando un control significativo del segmento del hogar en 2020. El desarrollo del segmento del cuidado del hogar se debe a aspectos como la creciente adopción de productos que contienen enzimas en lugar de ingredientes derivados de petroquímicos, ya que es probable que estos últimos contaminen el medio ambiente para en gran medida.

Perspectiva regional

Según las regiones, el mercado está segmentado en América del Norte, Europa, Asia Pacífico y América Latina, Oriente Medio y África. América del Norte es una región importante debido a la existencia de varias industrias de uso final combinadas con un gran alcance para las actividades de I + D + i en las principales economías de la región. El gobierno de los Estados Unidos ha implementado varias iniciativas para apoyar la producción de biocombustibles como biodiesel, biocombustibles avanzados y biocombustibles celulósicos. El gobierno había formulado el programa de Estándares de Combustibles Renovables (RFS1 y RFS 2) en 2005, cuyo objetivo es reducir las emisiones de efecto invernadero y respaldar el uso de combustibles alternativos.

Las principales estrategias seguidas por los participantes del mercado son las asociaciones. Con base en el Análisis presentado en la matriz Cardinal Sanofi S.A. es el principal precursor en el Mercado de Enzimas. Compañías como International Flavours & amp Fragrances, Inc., Novozymes A / S /, Associated British Foods PLC, Codexis, Inc., BASF SE son algunos de los innovadores clave en el mercado.

El informe de investigación de mercado cubre el análisis de las partes interesadas clave del mercado. Las empresas clave descritas en el informe incluyen BASF SE, International Flavors & amp Fragrances, Inc. (DuPont Nutrition), Associated British Foods PLC (Wittington Investments Limited), Koninklijke DSM N.V., Novozymes A / S, Kerry Group PLC, Chr. Hansen Holding A / S, Merck Group, Sanofi S.A. y Codexis, Inc.

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Temas clave cubiertos:

Capítulo 1. Alcance del mercado y metodología de amplificación

Capítulo 2. Descripción general del mercado
2.1 Introducción
2.1.1 Resumen
2.2 Factores clave que afectan el mercado
2.2.1 Impulsores del mercado
2.2.2 Restricciones del mercado

Capítulo 3. Análisis de la competencia: global
3.1 Matriz cardinal
3.2 Desarrollos estratégicos recientes en toda la industria
3.2.1 Asociaciones, colaboraciones y acuerdos
3.2.2 Lanzamientos de productos y ampliaciones de productos
3.2.3 Expansiones geográficas
3.2.4 Adquisiciones y fusiones
3.3 Principales estrategias ganadoras
3.3.1 Estrategias líderes clave: distribución porcentual (2016-2020)
3.3.2 Movimiento estratégico clave: (Alianzas, colaboraciones y acuerdos: 2016, diciembre - 2021, febrero) Principales actores

Capitulo 4. Mercado global Enzimas por fuente
4.1 Mercado mundial de animales por región
4.2 Mercado global de plantas por región
4.3 Mercado global de microorganismos por región

Capitulo 5. Mercado global Enzimas por tipo
5.1 Mercado global de proteasa por región
5.2 Mercado global de carbohidrasas por región
5.3 Mercado global de lipasa por región
5.4 Mercado global de polimerasa y nucleasa por región
5.5 Mercado global de otros tipos por región

Capitulo 6. Mercado global Enzimas por tipo de reaccion
6.1 Mercado global de las transferasas por región
6.2 Mercado global de Lyase por región
6.3 Mercado global de hidrolasa por región
6.4 Mercado global de oxidorreductasa por región
6.5 Mercado global de otros tipos de reacciones por región

Capitulo 7. Mercado global Enzimas por aplicacion
7.1 Mercado global del cuidado del hogar por región
7.2 Mercado mundial de bioenergía por región
7.3 Mercado mundial de productos farmacéuticos y biotecnología por región
7.4 Mercado global de alimentos y bebidas por región
7.5 Mercado mundial de piensos por región
7.6 Mercado global de otras aplicaciones por región


10.9 ¿Cuál es la evidencia de la selección sexual en humanos?

Se ha invocado la evolución por selección sexual para explicar una serie de características anatómicas humanas, que parecen inútiles o perjudiciales para la supervivencia humana. Estos incluyen la falta de vello, el vello facial masculino, los senos redondeados, el vello púbico y el tamaño del pene. En las próximas páginas hablaremos sobre algunos de los ejemplos más interesantes de rasgos que algunos científicos han argumentado que son productos de la selección sexual: rasgos sexuales primarios (por ejemplo, el tamaño del pene masculino), orgasmos femeninos, cerebros grandes, nuestro extenso vocabulario y muchos más. aspectos de nuestros comportamientos culturales.

¡La biología es sexy!

¿Por qué los hombres humanos tienen pezones?

Los primeros biólogos evolutivos estaban interesados ​​en observar que los humanos, especialmente en comparación con casi todos los demás mamíferos, eran mucho menos peludos. Muchos plantearon la hipótesis de que debido a que las hembras humanas eran mucho menos peludas que sus homólogos masculinos, la pérdida de cabello se debía a la selección por parte de machos humanos prehistóricos de parejas femeninas menos peludas. Pero si este fuera el caso, y los hombres estuvieran seleccionando mujeres menos peludas, ¿por qué la falta de cabello estaría presente en los hombres humanos, y no solo en las mujeres humanas? La respuesta aparecerá a menudo cuando analicemos que los subproductos de la evolución de vías biológicas similares en animales machos y hembras pueden dar lugar a rasgos que solo se seleccionan en un sexo, pero que a menudo aparecerán en el otro sexo. Un ejemplo interesante de esto es la presencia de pezones en mamíferos. En la mayoría de los mamíferos, incluidas las hembras humanas, el pezón es importante para transportar la leche desde el interior hacia el exterior del cuerpo. Dado que las mujeres humanas son las únicas responsables de la lactancia materna, ¿por qué los animales machos, como los hombres humanos, tienen pezones? Tal vez esta no sea una pregunta en la que haya pensado alguna vez, después de todo, sería bastante sorprendente ver de repente un puñado de animales, incluidos los humanos, sin pezones. Pero evolutivamente, esta pregunta es bastante interesante y la respuesta surgirá mucho en nuestras discusiones sobre la evolución humana, por lo que vale la pena dedicarle un tiempo.

¿Alguna vez has notado que la mayoría de los animales tienen un plan corporal similar? Por ejemplo, la mayoría de los animales tienen un par de ojos en algún lugar de la cabeza, la cabeza descansa sobre el tórax o el torso y las piernas sobresalen del tórax hacia abajo. Si bien pueden ocurrir aberraciones de este plan corporal, a menudo como resultado de una mutación, la mayoría de los animales tienen este plan corporal. La razón es que todos los animales, de hecho, todos los seres vivos, evolucionaron a partir de un ancestro común. Como tal, las vías de desarrollo que dan lugar a los rasgos que vemos en los animales están muy conservadas. Esto significa que en una amplia variedad de especies animales, las vías que comparten una función común también comparten un origen común en el pasado biológico. Por lo general, la evolución toma el camino de menor resistencia y, si los organismos no están completamente optimizados, a menudo somos "lo suficientemente buenos" para sobrevivir y reproducirnos.

Esta misma lógica se aplica al caso de los pezones en humanos. La vía de desarrollo del embrión al feto está muy conservada, con poca variación en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Los fetos humanos no desarrollan características sexuales específicas, como un pene o una vagina, hasta que ciertos genes se activan alrededor de la semana 7 de desarrollo. Debido a que los pezones no son un rasgo determinado por genes específicos masculinos o femeninos, todos los fetos humanos los desarrollarán. Si bien no cumplen la función de alimentar a la descendencia en los machos, tampoco afectan la supervivencia y la reproducción. Debido a que no son costosos, los pezones persisten en los hombres, ya que no es una prioridad evolutiva deshacerse de ellos, y una reelaboración de todo el plan de desarrollo embrionario sería extremadamente difícil.

Dato curioso: ¿Por qué los humanos tenemos dos pezones?

Una buena regla general para los mamíferos es tener el doble de pezones que las crías que se producen al mismo tiempo. Una vaca generalmente tiene dos crías a la vez y tiene cuatro pezones, un perro pequeño tiene ocho pezones y un perro grande tiene diez pezones porque el tamaño típico de la camada es de cuatro a cinco cachorros a la vez. Por tanto, las hembras humanas, que suelen gestar un feto a la vez, tienen dos pezones.

Penes y pechos grandes

¡Los penes humanos son bastante únicos! A pesar de los términos de la jerga común que implican lo contrario (por ejemplo, "erección"), el pene humano no contiene huesos. A diferencia de la mayoría de nuestros parientes evolutivos más cercanos, como los chimpancés y los bonobos, los machos humanos no tienen hueso del pene ni báculo. En cambio, los machos humanos deben mantener una erección bombeando sangre al pene. Los biólogos evolucionistas han especulado que la pérdida del báculo en los seres humanos puede deberse a la selección sexual de las hembras humanas. Debido a que la erección humana depende de un tipo de sistema de bombeo hidráulico, la falla de la erección puede ser una advertencia temprana de ciertas condiciones de salud. Así, las hembras humanas pueden utilizar la erección masculina como una clara señal de buena salud en sus posibles parejas.

Curiosamente, el pene humano también es mucho más grueso que los penes de otros grandes simios. Algunos han sugerido que la evolución del pene humano hacia un tamaño grande, tanto en longitud como en diámetro, ha sido el resultado de la competencia de los espermatozoides. Sin embargo, la competencia de los espermatozoides generalmente favorece a los testículos más grandes, no a los penes más grandes. Otros han sugerido que es el resultado de la competencia de pareja, porque un pene más grande será más eficiente para desplazar el esperma de los machos rivales durante las relaciones sexuales. El apoyo a esta idea es limitado. De hecho, un estudio encontró que la cantidad de semen desplazado durante las relaciones sexuales no estaba relacionada con el tamaño del pene, sino con la profundidad del empuje pélvico. Sin embargo, estos investigadores también afirmaron que un pene más largo sería más capaz de dejar semen en las partes menos accesibles de la vagina, lo que haría más difícil para los machos posteriores extraer o desplazar el semen.

De manera similar, las hembras humanas tienen senos mucho más grandes que otros primates. Debido a que el tejido graso adicional en los senos humanos no contribuye a la producción de leche, muchos piensan que el tamaño de los senos evolucionó como una señal de cortejo. Muchos científicos piensan que los senos grandes y redondos y los penes más grandes pueden haber servido alguna vez como señales de salud y fertilidad, pero muchos de estos rasgos ahora son el producto de una "selección descontrolada", un ciclo de retroalimentación positiva en el que una fuerte elección de pareja conduce a la mayor exageración de un rasgo sexual.

Figura 10.14 Los seres humanos tienen penes y senos grandes en relación con el tamaño del cuerpo en comparación con otros grandes simios.


Inmunología tumoral

James C. Yang, Steven A. Rosenberg, en Avances en inmunología, 2016

4 Terapia celular dirigida a "neoantígenos" mutados

Una observación interesante durante estos ensayos con TIL derivado de melanoma fue que estos cultivos de TIL a menudo contenían reactividad contra antígenos de diferenciación asociados a melanoma / melanocitos, pero rara vez inducían vitiligo y rara vez se asociaban con toxicidad ocular, auditiva o autoinmunitaria. Esto sugirió que los antígenos diana relevantes podrían ser otra cosa. La (baja) prevalencia de reactividad contra los antígenos conocidos de la línea germinal del tumor tampoco podría explicar las altas tasas de respuesta (Kvistborg et al., 2012). En algunos cultivos de TIL, se pudo demostrar un claro reconocimiento de tumores autólogos, pero no se observó ningún reconocimiento de melanomas con compatibilidad de HLA, lo que sugiere que un repertorio de antígenos con especificidad privada fue el responsable. Varios estudios previos que usaban clonación de expresión para identificar antígenos tumorales habían demostrado que estos "neoantígenos" mutados eran efectivamente el objetivo de algunas células T (Coulie et al., 1995 Robbins et al., 1996 Wolfel et al., 1995). La necesidad de obtener un tumor autólogo como reactivo y las dificultades de traducir tales reactividades en terapias específicas para el paciente habían disminuido el entusiasmo por esta clase de antígeno tumoral. Ahora, el advenimiento de la secuenciación exómica completa (WES), rápida y relativamente económica, aumentó en gran medida el acceso a la información genética necesaria para seguir esta vía de investigación. Por lo tanto, se llevaron a cabo estudios para explorar proteínas mutadas específicas de tumores como dianas de células T. Se secuenciaron completamente una serie de tres melanomas con TIL reactivo al tumor (de restricción de HLA conocida) y se identificaron todas las mutaciones exómicas no sinónimas (Robbins et al., 2013). Como la mayoría de los epítopos presentados por el MHC de clase I tienen 9 o 10 aminoácidos de longitud, las secuencias de 19 aminoácidos que constan de cada aminoácido mutante y sus 9 residuos de tipo salvaje flanqueantes en cada lado se analizaron para cada mutación y los epítopos dentro de ellos se ordenaron por rango. utilizando algoritmos de unión a HLA y el elemento de restricción HLA conocido. Aunque había miles de "neoepítopos" potenciales para cada tumor, cuando solo los 40 epítopos candidatos con la afinidad predicha más alta se sintetizaron y probaron para su reconocimiento, los tres TIL reconocieron múltiples epítopos mutados. Los tres pacientes TIL reconocieron los péptidos de mejor unión 5, 18, 19 y 38 para el paciente n. ° 1, el 2, 17 y 23 para el paciente n. ° 2 y el 2, 4, 24 y 36 para el paciente n. ° 3. Estos experimentos indicaron que con frecuencia se procesaban y presentaban múltiples epítopos de alta avidez creados por mutaciones específicas de tumores en el melanoma y generaban respuestas de células T. Otros también encontraron que los antígenos mutados estaban siendo reconocidos por las respuestas de las células T en pacientes que respondían a otras inmunoterapias, como los inhibidores de puntos de control.

Coincidiendo con estos descubrimientos de laboratorio, se estaba acumulando evidencia circunstancial convincente de que el reconocimiento inmunológico de los antígenos mutados estaba desempeñando un papel importante en otras inmunoterapias clínicas eficaces. Se sabe desde hace mucho tiempo que el melanoma era una histología tumoral que a menudo era una de las más sensibles a inmunoterapias como la interleucina-2 y anti-CTLA4 y rara vez puede sufrir algún grado de regresión espontánea. Cuando un gran número de tumores humanos se sometieron a secuenciación de ADN, se descubrió que el melanoma era uno de los tumores humanos más mutados, presumiblemente debido a la mutagénesis UV (Lawrence et al., 2013). Curiosamente, los melanomas uveales y mucosos sin conexión con la irradiación UV estaban mucho menos mutados y parecían mucho menos sensibles a las mismas inmunoterapias (Krauthammer et al., 2012). A medida que se probaron agentes más nuevos, como los anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1, nuevamente el melanoma fue la histología más sensible (Topalian et al., 2012). Sin embargo, otros tumores como los cánceres de pulmón, vejiga y cabeza y cuello con altas tasas de mutación (principalmente relacionados con los carcinógenos del cigarrillo) también mostraron tasas de respuesta significativas (Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer, 2015 Brahmer et al., 2015). Quizás lo más convincente fue el hallazgo de que la mayoría de los cánceres de colon, que tenían tasas bajas de mutación, no respondían a estos agentes, pero el subconjunto con defectos de reparación de desajustes de ADN (y tasas de mutación mucho más altas) respondía en gran medida al anti-PD1 al igual que un conjunto de tumores no colorrectales con defectos de reparación de desajustes (Tabla 2 Le et al., 2015). Sin embargo, la validación de la hipótesis de que las respuestas inmunitarias impulsadas por mutaciones estaban involucradas en el rechazo de tumores requería que se demostrara que las células T reactivas a mutaciones específicas causan el rechazo del tumor cuando se transfieren adoptivamente a un paciente. En 2014, Tran et al. estudiaron a un paciente con colangiocarcinoma metastásico refractario a la quimioterapia (Tran et al., 2014). Se resecó una metástasis pulmonar, se realizó WES y se desarrollaron múltiples cultivos de TIL a partir de fragmentos individuales del tumor. Inicialmente, el paciente fue tratado con Cy-Flu seguido de 4 × 10 10 TIL a granel de múltiples fragmentos (sin pruebas de reactividad ya que no había tumor autólogo disponible) junto con cuatro dosis de IL-2. El paciente tuvo una respuesta leve pero recayó después de 7 meses. Se encontró que su tumor albergaba 26 mutaciones no sinónimas y minigenes que codificaban cada aminoácido mutado y los 12 residuos de tipo salvaje en cada lado (para abarcar no solo los epítopos cortos presentados de Clase I, sino todos los posibles epítopos presentados de Clase II) se sintetizaron y concatenaron en tres minigenes en tándem. Se transfectaron células dendríticas autólogas con ARN de estos minigenes y cada cultivo de fragmentos de TIL se probó independientemente para el reconocimiento de cualquiera de los productos de los minigenes en tándem. Uno fue reactivo con uno de los minigenes en tándem y el minigén individual dentro de él que confirió el reconocimiento de TIL demostró que codifica la proteína de interacción ERBB2 (ERBB2IP) que contiene una mutación E805G que estaba dentro del epítopo presentado por la molécula de clase II HLA-DQB1 * 0601. Un cultivo de TIL tenía una pureza del 95% para un clon de células T VB22 + reactivo con este péptido y se cultivó en grandes cantidades para el retratamiento. Luego, el paciente recibió otra infusión de TIL de 12 × 10 10 células, el 95% de las cuales eran este clon CD4 + (el análisis retrospectivo mostró que la primera infusión contenía 1/12 de la cantidad de este clon), nuevamente con Cy-Flu y cuatro dosis de IL-2. Casi 2 años después, ha tenido una regresión casi completa de sus tumores que continúa encogiéndose (Fig. 2). Desde entonces, la investigación de muchos otros tumores de varios tipos ha confirmado que el TIL reactivo a mutaciones se puede encontrar en la mayoría de los cánceres gastrointestinales (Tran et al., 2014), así como en el cáncer de pulmón, el cáncer de ovario, el cáncer de mama y el cáncer de páncreas. Los esfuerzos actuales están dirigidos a determinar si estas células T pueden ser eficaces en la inmunoterapia adoptiva y optimizar su actividad utilizando combinaciones de otros agentes inmunoterapéuticos. La presencia de estos antígenos "no propios" resultantes de mutaciones somáticas en tumores humanos y el potencial de tener TCR de alta afinidad en el repertorio de células T contra ellos que no han sido editados por deleción tímica central abre la puerta para encontrar respuestas antitumorales endógenas a explotarse contra la mayoría de los tipos de cáncer. Tal reactividad endógena contra neoantígenos puede ser, de hecho, la vía común responsable de la eficacia de las inmunoterapias actualmente aprobadas, como la interleucina-2 y los inhibidores de puntos de control (Van Allen et al., 2015).

Tabla 2 . Impacto de la deficiencia de reparación de desajustes en la frecuencia de mutaciones y la respuesta a pembrolizumab

CRC deficiente en reparación de desajustesReparación de desajustes Competente CRCReparación de desajustes, sin CCR deficiente
Ptos tratados10187
Respuestas completas001
Respuestas parciales404
Tasa de respuesta40%0%71%
Tumores Pt secuenciados762
Número medio de mutaciones somáticas1875731455

Figura 2 . Paciente con colangiocarcinoma metastásico después de transferencia adoptiva de células T de linfocitos infiltrantes de tumores altamente seleccionados (95% clonales) para un clon CD4 + reactivo con un epítopo mutado en la proteína interactiva ERBB2, expresada por su cáncer. Se muestran las exploraciones de pulmón e hígado previas al tratamiento (izquierda) y las exploraciones correspondientes 20 meses después (derecha).

La capacidad de modificar genéticamente las células T humanas con alta eficiencia no se limita únicamente a redireccionar la especificidad. También permite alterar la función de las células T para lograr un mejor rechazo del tumor. Una experiencia clínica reciente que introdujo la secreción de IL-12 en el melanoma TIL para mejorar el procesamiento de antígenos y la secreción de citocinas paracrinas en el microambiente del tumor dio como resultado una tasa de respuesta objetiva del 63% en un grupo de 16 pacientes que recibieron un número mucho menor de TIL de lo habitual con solo linfodepleción, pero sin IL-2 (Zhang et al., 2015). Aunque alentadoras, las respuestas resultaron en su mayoría de corta duración y se observaron niveles de IL-12 tóxicos en un paciente. También se están investigando otros enfoques farmacológicos y metodológicos aplicados durante el crecimiento de las células T o in vivo para modificar las funciones efectoras y eludir la inmunosupresión local o controlar el estado de diferenciación de las células T transferidas basándose en datos preclínicos (Gattinoni et al. , 2009 Hinrichs et al., 2008). Aquí nuevamente, la transferencia adoptiva de células T expandidas in vitro representa la mejor oportunidad para "esculpir" con precisión la respuesta de las células T utilizando modificaciones genéticas y somáticas para lograr el rechazo del tumor.


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Nuestra dedicación a apoyar a los jóvenes académicos va más allá del aula. Desde que CTY comenzó en 1979, hemos estado a la vanguardia de la investigación en educación para superdotados, equipando a los educadores para identificar, servir y desafiar mejor a sus estudiantes más avanzados.


Afiliaciones

Departamento de Biología Molecular y Celular, Instituto de Biociencias Cuantitativas de California (QB3), Instituto Médico Howard Hughes, Universidad de California, Berkeley, CA, EE. UU.

Jonathan A Winger y amperio John Kuriyan

Departamento de Química, Instituto de Biociencias Cuantitativas de California (QB3), Instituto Médico Howard Hughes, Universidad de California, Berkeley, CA, EE. UU.

Jonathan A Winger & amp John Kuriyan

Centro de Medicina Molecular de la Academia de Ciencias de Austria, Viena, Austria


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