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¿En qué se diferencian el anticuerpo y el receptor de células T?


Dado que la célula T colaboradora se une con el antígeno específico presentado por la célula dendrítica y esa misma célula T colaboradora también activa la célula B al unirse con el antígeno presentado por la célula B, me hizo pensar que los antígenos presentados por ambas deberían ser mismo. Si esa especificidad es cierta, ¿cuál es la diferencia entre un anticuerpo y un receptor de células T? Porque tanto el receptor de células T como el anticuerpo son específicos de un antígeno.


Los receptores de células B (BCR) funcionan con un paradigma similar, pero con un mecanismo completamente diferente al TCR, dejando de lado la estructura. Cuando una célula B encuentra un antígeno que se une a su BCR, el complejo receptor-antígeno se internaliza donde se procesa en MHC de clase II.

Fuente: Conferencia UP Manila, Marilen Parungao (enlace)

Los péptidos tienen que procesarse en fragmentos de ~ 22 residuos para cargarlos en MHC-II y, por lo tanto, el antígeno completo se fragmenta en la ruta de procesamiento extrínseca. Para ser específico, un antígeno se convierte en muchos péptidos diferentes en muchos MHC-II diferentes en la misma célula B. Puede imaginarse que esto produce cierta diversidad entre los péptidos adecuados para que al menos una célula Th con especificidad similar pueda unirse. El cambio de clase y la hipermutación somática que experimentan las células B les ayudan a alcanzar una mayor utilidad y especificidad, y la BCR unida a la membrana se procesa alternativamente de modo que el dominio c-terminal transmite los anticuerpos que se secretan (2).

Por otro lado, el TCR es específico con un pequeño margen de maniobra para un péptido cargado con MHC-I o II en particular, con la excepción de las células T yδ que se ha demostrado que son en gran medida independientes del MHC (3). La misma situación sigue, sin embargo, que su célula presentadora de antígeno o APC tiene muchos péptidos diferentes del mismo antígeno cargados en MHC, al igual que las células que expresan MHC-I, lo que significa que las células T tampoco reconocen la misma secuencia exacta de péptidos. . Sin embargo, dado que se originan a partir del mismo antígeno, sus células T citotóxicas y auxiliares pueden ser específicas para el mismo "objetivo".


Mini revisión: una descripción general de los receptores de células T

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El sistema inmunológico tiene una capacidad casi ilimitada para detectar anomalías. Esta notable capacidad de autointerrogación se logra mediante las estructuras relacionadas de dos moléculas, inmunoglobulinas y receptores de células T (TCR). El TCR, una estructura definitoria de las células T, es un heterodímero transmembrana que consta de una cadena alfa y beta o una cadena delta y gamma unida por un enlace disulfuro. Dentro de estas cadenas hay regiones determinantes de complementariedad (CDR) que determinan el antígeno al que se unirá el TCR. Los TCR activan las células T en las que residen, lo que genera una gran cantidad de respuestas inmunitarias. Aprovechar el poder de esta respuesta y de la especificidad del TCR está dando lugar a una nueva generación de inmunoterapias extremadamente prometedoras.

Resumen de la minirrevisión de los receptores de células T


¿Qué es un antígeno?

Un antígeno es cualquier sustancia que desencadena una respuesta inmunitaria en el cuerpo. Los antígenos también se denominan inmunógenos. Los determinantes antigénicos están presentes en la superficie del antígeno y estos determinantes antigénicos encajan con las moléculas receptoras con una estructura complementaria. Estas moléculas receptoras están presentes en los linfocitos T y B en la sangre. La unión del determinante antigénico al receptor correspondiente en el linfocito estimula la proliferación de ese tipo de linfocito particular que lleva el receptor complementario. La proliferación de linfocitos inicia la respuesta inmune y produce anticuerpos específicos para ese determinante de antígeno particular. También activa las células T citotóxicas. Los diferentes tipos de antígenos se unen a los diferentes receptores de los linfocitos como se muestra en Figura 1.

Figura 1: Especificidad del receptor de linfocitos

Los antígenos se pueden dividir en varios tipos según su origen. Los antígenos exógenos son las sustancias que ingresan al cuerpo desde el ambiente externo. Los patógenos como bacterias, virus, hongos y parásitos son ejemplos de antígenos exógenos. Además, el veneno de serpiente, las toxinas, los antígenos de los glóbulos rojos y los antígenos del suero también son antígenos exógenos. La entrada de antígenos exógenos puede ocurrir por ingestión, respiración, inyecciones o por heridas. Los antígenos endógenos son los productos metabólicos de los microorganismos que viven en el cuerpo. Los autoantígenos son los componentes del cuerpo que el sistema inmunológico reconoce como antígenos. El reconocimiento de autoantígenos provoca enfermedades autoinmunes. Los neoantígenos son los antígenos de células T presentes en la superficie de las células infectadas por virus oncogénicos.


¿Qué es un anticuerpo?

Un anticuerpo es una glicoproteína producida en la sangre por las células plasmáticas en respuesta a un antígeno particular. Los anticuerpos también se denominan inmunoglobulinas (Ig). Un anticuerpo está formado por cuatro cadenas de péptidos, dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras. La molécula completa tiene forma de Y. Los sitios de unión al antígeno están presentes en cada extremo de las dos cadenas ligeras. Es una región variable de aminoácidos, que le da especificidad a la unión del antígeno. El tamaño del sitio de unión al antígeno es de 110-130 aminoácidos. Se pueden identificar cinco tipos de antígenos basándose en la estructura y función de la región constante. Son IgM, IgG, IgE, IgD e IgA. La estructura de un anticuerpo se muestra en Figura 2.

Figura 2: Estructura de anticuerpos

Los anticuerpos se pueden encontrar tanto en la circulación sanguínea como en el sistema linfático. La unión de anticuerpos a sus antígenos específicos neutraliza el antígeno y desencadena una respuesta inmune. Esta unión puede inmovilizar patógenos de la circulación. También induce las reacciones del complemento, que lisan al patógeno. Las reacciones del complemento también pueden atraer a los fagocitos.


Diferenciación de células T

Las células T (linfocitos T) derivan sus nombres de los órganos en los que se desarrollan en el timo. Surgen en la médula ósea pero migran a la glándula del timo para madurar. Las diversas respuestas de las células T se denominan colectivamente reacciones inmunitarias mediadas por células. Esto es para distinguirlos de las respuestas de anticuerpos, que, por supuesto, también dependen de las células (células B). Las células T no pueden reconocer el antígeno solo, ya que para los receptores de células T (TCR), solo pueden reconocer el antígeno unido a proteínas de la membrana celular (moléculas MHC). Los TCR tienen diferentes estructuras, por lo que se unen a diferentes estructuras moleculares y tienen diferentes códigos genéticos. Al igual que las respuestas de los anticuerpos, las respuestas de las células T son exquisitamente específicas de los antígenos y son al menos tan importantes como los anticuerpos en la defensa de los vertebrados contra las infecciones. De hecho, la mayoría de las respuestas inmunitarias adaptativas, incluidas las respuestas de anticuerpos, requieren células T auxiliares para su iniciación. Lo más importante es que, a diferencia de las células B, las células T pueden ayudar a eliminar los patógenos que residen dentro de las células huésped.

Tipos de células T

Según la función y el marcador de superficie, las células T se pueden dividir en cuatro clases principales.

  • Las células T citotóxicas matan directamente a las células infectadas induciéndolas a sufrir apoptosis, estas células como un "asesino" o citotoxina porque matan las células de interés que producen un antígeno particular. El principal marcador de superficie de las células T citotóxicas es CD8, también conocido como células T asesinas.
  • Las células T colaboradoras desempeñan un papel intermedio en la respuesta inmunitaria. Proliferan para activar las células B para producir respuestas de anticuerpos y los macrófagos para destruir los microorganismos que invadieron el macrófago fueron ingeridos por éste. Las células T colaboradoras también ayudan a activar las células T citotóxicas para matar las células diana infectadas. Sin embargo, las propias células T auxiliares solo pueden funcionar cuando se activan para convertirse en células efectoras. El principal marcador de superficie de las células T colaboradoras es CD4.
  • Las células T de memoria consisten en células T CD4 y CD8 que pueden adquirir rápidamente funciones efectoras para matar las células infectadas y / o secretar citocinas inflamatorias que inhiben la replicación del patógeno. Junto con las células B de memoria, los linfocitos que almacenan mensajes antigénicos específicos después de la estimulación antigénica tienen una vida útil de hasta varias décadas. Cuando reciben los mismos estímulos antigénicos que una vez más, pueden proliferar como células T funcionales contra antígenos o células plasmáticas que producen anticuerpos.
  • Las células T reguladoras / supresoras a menudo juegan un papel importante en el mantenimiento de su propia tolerancia y evitan un daño excesivo a la respuesta inmune del cuerpo. Hay muchas clases de células T reguladoras / supresoras, incluidas las células T CD25 y CD4. Pueden inhibir las células T y las células B para regular y controlar la respuesta inmune y mantener la autoestabilidad inmune.

Descripción general de la diferenciación de células T

En el timo, las células T en desarrollo, conocidas como timocitos, proliferan y se diferencian a lo largo de vías de desarrollo que generan subpoblaciones funcionalmente distintas de células T maduras. Además de ser la fuente principal de todas las células T, es donde las células T se diversifican y luego se forman en un repertorio de células T primarias eficaz mediante un par extraordinario de procesos de selección.

La diferenciación celular es esencial para crear múltiples subconjuntos. La diferenciación de células T vírgenes en células efectoras es necesaria para una protección óptima contra diferentes clases de patógenos microbianos y para el desarrollo de la memoria inmunitaria. Las células diferenciadoras sufren alteraciones programadas en sus patrones de expresión génica, que están reguladas por cambios estructurales en la cromatina.

La diferenciación también está dirigida por señales instructivas y de autorización del entorno, especialmente de las células presentadoras de antígenos (APC). Estas células miden la clase de microbio ingerido y generan señales que dirigen a las células T vírgenes a diferenciarse en el subconjunto que moviliza los mecanismos de defensa inmunes apropiados. Se cree ampliamente que las citocinas son los principales impulsores de la diferenciación. Sin embargo, un modelo impulsado puramente por citocinas es difícil de reconciliar con la evidencia de que la presentación de antígenos y la entrega de señales de diferenciación ocurren por una misma APC. Por lo tanto, puede existir un papel crítico para los factores de acción de corto alcance, como las moléculas de la superficie celular.

Diferenciación de células T CD4 y CD8

La última década ha visto el descubrimiento de un número cada vez mayor de subconjuntos de células auxiliares T CD4, con programas transcripcionales únicos regidos por factores de transcripción que definen el linaje. Los subconjuntos de células T auxiliares CD4, conocidos como T helper 1 (Th1), Th2, Th9, Th17 y Th22, producen cada uno cócteles específicos de citocinas para coordinar la inmunidad a distintos tipos de microorganismos. Las células auxiliares T foliculares (Tfh) se especializan en ayudar a las células B, mientras que las células T reguladoras inducidas (iTregs) suprimen las respuestas inmunitarias perjudiciales. Finalmente, se requiere un paso de diferenciación para producir células T que contribuyan al rechazo inmediato de la infección microbiana, así como otras que se conviertan en células de memoria.

Las células T helper tipo 1 (Th1) transcriben de forma característica el factor de transcripción T-bet y producen genes de interferón gamma (IFNg), interleucina-2 (IL-2) y linfotoxina, mientras que las células Th2 expresan IL-4, IL-5 , Genes IL-6, IL-10 e IL-13. Tanto las células Th1 como las Th2 parecen derivar de una célula precursora común sin tratamiento previo cuya vía de diferenciación está determinada por citocinas y señales coestimuladoras durante la estimulación antigénica primaria. Específicamente, la diferenciación Th1 es impulsada por IL-12 y requiere el factor de transcripción STAT4 sensible a IL-12, mientras que la diferenciación Th2 es provocada por IL-4 y requiere el factor de transcripción STAT6 sensible a IL-4. En vivo, la polarización progresiva de la respuesta de las citocinas se produce en respuesta a la estimulación antigénica crónica como resultado de la autoamplificación y la regulación cruzada negativa inherentes a la diferenciación de las células T. Las células Th1 dirigen la inmunidad contra bacterias y virus intracelulares y se han implicado en una serie de afecciones autoinmunes. Sin embargo, las células Th2 se desarrollan en ratones infectados con helmintos incluso si la señalización del receptor de IL4 se ha desactivado genéticamente, lo que demuestra la existencia de otras vías que inducen este programa de diferenciación. en vivo. Las respuestas de las células Th2 también se redujeron por GSI en un modelo o asma.

La proliferación de células T CD8 depende de encuentros repetidos con el antígeno. Cada célula que es estimulada por el antígeno se divide y se diferencia progresivamente en linfocitos T citotóxicos efectores (CTL) y luego en células T CD8 de memoria con cada división celular sucesiva. El estímulo antigénico inicial desencadena este programa de desarrollo, de modo que las células T CD8 se comprometen con la proliferación y diferenciación. La estimulación antigénica adicional de las células hijas podría aumentar el número de veces que las células T CD8 activadas se dividen, pero no es necesario completar este programa de desarrollo.

El desarrollo programado de células T CD8 tiene varias ventajas. Primero, alivia la necesidad de confinamiento prolongado de los CTL en los órganos linfoides, lo que permite su migración a sitios periféricos de infección y / o inflamación para eliminar las células infectadas. En segundo lugar, también podría afectar considerablemente el número de células T CD8 de memoria que se generan, porque el tamaño de la reserva de células T de memoria está directamente correlacionado con el de la población de células efectoras1–3. En varios modelos de infección viral y bacteriana aguda, el número de células T CD8 efectoras alcanza su punto máximo 2 a 3 días después de que se elimina el patógeno infeccioso. Si cada división de células T CD8 estuviera regulada estrictamente por contacto con el antígeno, el número de CTL efectores alcanzaría un pico antes y alcanzaría un máximo inferior y, en consecuencia, se generarían menos células T CD8 de memoria.

El desarrollo de respuestas de células T efectoras está estrechamente acoplado a la expansión clonal. Los estudios han demostrado que el vínculo entre el compromiso con la expansión clonal y la diferenciación de las células efectoras es notablemente estrecho. La misma duración de la estimulación antigénica (2 a 24 horas) que hizo que proliferen las células T CD8 no vivas fue suficiente para que se comprometieran a diferenciarse. en células efectoras, factor de necrosis tumoral (TNF) e IL-2, y destruye las células infectadas.

Enfermedades y tratamiento de la diferenciación de células T

Los linfocitos auxiliares T (Th) se someten a dos fases de diferenciación espacial y temporalmente distintas. Después de la primera fase de desarrollo, que ocurre en el timo, una segunda fase desencadenada por el encuentro inicial con el antígeno en la periferia conduce al desarrollo de subconjuntos de células T colaboradoras efectoras que muestran patrones mutuamente excluyentes de expresión génica de citocinas. Clínicamente, los patrones Th1 de producción de citocinas están asociados con la inflamación y la enfermedad autoinmune, mientras que los patrones Th2 son característicos de las respuestas alérgicas y el asma. Como el lupus eritematoso sistémico (LES), es una enfermedad autoinmune de etiología desconocida que afecta a más de un millón de personas cada año. El LES se caracteriza por hiperactividad de las células B y T y por defectos en el aclaramiento de células apoptóticas y complejos inmunes. Comprender el complejo proceso involucrado y la interacción entre varias citocinas, quimiocinas, moléculas de señalización y receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en las vías inmunes proporcionará información valiosa sobre el desarrollo de nuevas dianas terapéuticas para tratar la enfermedad del LES.


Respuestas de anticuerpos y linfocitos T a una dosis única de la vacuna AZD1222 / Covishield en trabajadores sanitarios sin experiencia y previamente infectados con SARS-CoV-2 en Sri Lanka

Fondo Para determinar la inmunogenicidad de una dosis única de la vacuna AZD1222 / Covishield en una situación del mundo real, evaluamos la inmunogenicidad en una gran cohorte de trabajadores de la salud en Sri Lanka.

Métodos Se llevaron a cabo anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en 607 trabajadores de la salud (TS) sin experiencia y 26 previamente infectados, entre 28 y 32 días después de una dosis única de la vacuna. La prueba de hemaglutinación (HAT) para anticuerpos contra el dominio de unión al receptor (RBD) del virus de tipo salvaje, B.1.1.7, B.1.351 y el ensayo de neutralización sustituta (sVNT) se llevó a cabo en 69 individuos sin experiencia y 26 previamente infectados. Las respuestas de células T específicas de proteína de pico (grupos S1 y S2) se midieron mediante ex vivo Ensayos ELISpot IFNγ en 76 individuos.

Resultados El 92,9% de los trabajadores sanitarios que no habían recibido previamente la vacuna seroconvirtieron a una sola dosis de la vacuna, independientemente de la edad y el sexo, y se detectaron anticuerpos bloqueadores de ACE2 en 67/69 (97,1%) receptores de la vacuna que no habían recibido la vacuna previamente. Aunque se encontraron altos niveles de anticuerpos contra el RBD del virus de tipo salvaje, los títulos de B.1.1.7 y B.1.351 fueron más bajos en los trabajadores sanitarios que no habían recibido tratamiento previo. Ex vivo Se observaron respuestas de células T a S1 en el 63,9% de los trabajadores sanitarios y a S2 en el 31,9%. Los títulos de bloqueo de ACE2 medidos por el sVNT aumentaron significativamente (p & lt0,0001) de una mediana de 54,1 a 97,9% de inhibición, en trabajadores sanitarios previamente infectados y los anticuerpos contra el RBD para las variantes B.1.1.7 y B.1.351 también aumentaron significativamente .

Discusión Se demostró que una sola dosis de la vacuna AZD1222 / Covishield es altamente inmunogénica en individuos previamente ingenuos que inducen niveles de anticuerpos mayores que después de una infección natural. En individuos infectados, una sola dosis indujo niveles muy altos de anticuerpos bloqueadores de ACE2 y anticuerpos contra los RBD de las variantes preocupantes del SARS-CoV-2.

Fondos Agradecemos a la Organización Mundial de la Salud, al Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y al Ministerio de Relaciones Exteriores y del Commonwealth.

Declaración de intereses en competencia

GNM está en la Autoridad Reguladora Nacional de Medicamentos en el panel asesor de expertos en vacunas COVID-19. SS en el Epidemiólogo Jefe en Sri Lanka y participa en la decisión de las listas de prioridades de vacunas.

Declaración de financiación

Agradecemos el apoyo de la Organización Mundial de la Salud, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y el Ministerio de Asuntos Exteriores y de la Commonwealth. T.K.T. está financiado por Townsend-Jeantet Charitable Trust (organización benéfica número 1011770) y el Fondo de investigación de carrera temprana de cefalosporina de la EPA. A. están financiados por el Fondo de Innovación para Ciencias Médicas (CIFMS) de la Academia China de Ciencias Médicas (CAMS), China (subvención n. ° 2018-I2M-2-002).

Declaraciones del autor

Confirmo que se han seguido todas las pautas éticas relevantes y que se han obtenido las aprobaciones necesarias del Comité de Ética y / o del IRB.

Los detalles del IRB / organismo de supervisión que otorgó la aprobación o la exención para la investigación descrita se proporcionan a continuación:

La aprobación ética se obtuvo del Comité de Revisión de Ética de la Universidad de Sri Jayewardenepura.

Se ha obtenido todo el consentimiento necesario del paciente / participante y se han archivado los formularios institucionales correspondientes.

Entiendo que todos los ensayos clínicos y cualquier otro estudio prospectivo de intervención deben registrarse en un registro aprobado por el ICMJE, como ClinicalTrials.gov. Confirmo que se ha registrado cualquier estudio de este tipo informado en el manuscrito y que se proporciona el ID de registro del ensayo (nota: si publica un estudio prospectivo registrado de forma retrospectiva, proporcione una declaración en el campo de ID del ensayo que explique por qué el estudio no se registró por adelantado) .

He seguido todas las pautas de informes de investigación correspondientes y he cargado las listas de verificación de informes de investigación de la Red EQUATOR y otro material pertinente como archivos complementarios, si corresponde.


Los anticuerpos triespecíficos ofrecen una tercera vía a seguir para la inmunoterapia contra el cáncer

Alfred L. Garfall está en la Escuela de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania 19104, EE. UU.

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

Carl H. June está en la Escuela de Medicina Perelman, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania 19104, EE. UU.

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Los anticuerpos con especificidad para un objetivo, llamados anticuerpos monoclonales, fueron la primera inmunoterapia contra el cáncer en lograr un uso clínico generalizado. La potencia terapéutica de los anticuerpos puede amplificarse manipulándolos para que reconozcan dos dianas moleculares distintas (denominadas antígenos). Estos anticuerpos biespecíficos pueden unirse simultáneamente a las células cancerosas y a las células inmunes llamadas células T, y esta unión dual dirige a la célula T para que desate su poder de destrucción celular hacia la célula cancerosa. Escribiendo en Cáncer de la naturaleza, Wu et al. 1 ahora informan el desarrollo de un anticuerpo inespecífico, uno que tiene tres dianas: una célula cancerosa, un receptor que activa las células T y una proteína de células T que promueve la actividad duradera de las células T contra la célula cancerosa (Fig.1 ).

Figura 1 | Anticuerpo que ayuda a las células inmunitarias a dirigirse a las células cancerosas. Wu et al. 1 informan sobre el desarrollo de un anticuerpo humano que está diseñado para acercar una célula inmunitaria llamada célula T a un tipo de célula cancerosa llamada célula de mieloma y para estimular la respuesta anticancerígena de la célula T. Este anticuerpo específico se une a tres dianas: la proteína CD38 en una célula de mieloma y la proteína CD28 y el complejo proteico CD3 en una célula T (los dominios de unión a la diana del anticuerpo se muestran en rojo, azul y amarillo, respectivamente). El CD3 es parte del receptor de células T (TCR), que reconoce las células anormales al unirse a moléculas llamadas antígenos. La unión de CD3 por el anticuerpo impulsa la activación de las células T (sin requerir el reconocimiento del antígeno por parte del TCR), lo que conduce a la muerte de la célula de mieloma y a la producción y liberación de moléculas de citocinas tóxicas. La unión de CD28 por el anticuerpo impulsa la expresión de la proteína Bcl-xL. Bcl-xL bloquea la muerte de células T, que de otro modo podría ocurrir si hubiera una activación prolongada de TCR en ausencia de estimulación de CD28 por el anticuerpo.

El sistema inmunológico de los mamíferos genera una inmensa diversidad de anticuerpos, y los anticuerpos también pueden diseñarse para reconocer dianas terapéuticas. Los anticuerpos generalmente reconocen un solo antígeno, que puede ser parte de un agente causante de enfermedad o una versión anormal de una proteína o azúcar. Dichos anticuerpos monoespecíficos contra dianas en células cancerosas pueden reclutar células inmunes, incluidos neutrófilos, células asesinas naturales y macrófagos, para matar o ingerir las células cancerosas.

Los anticuerpos también pueden diseñarse para bloquear o estimular la función de las proteínas a las que se unen. Por ejemplo, existen receptores reguladores que inhiben la función de las células T, y los anticuerpos que se han diseñado para bloquear estos receptores proporcionan una estrategia clínica conocida como bloqueo del punto de control, que estimula la función de las células T. Estos receptores inhibidores gobiernan el agotamiento de las células T, un estado de células T no funcional que protege contra la autoinmunidad y que puede ocurrir en el microambiente tumoral cuando los cánceres evaden las respuestas antitumorales mediadas por las células T. El tratamiento con bloqueo de puntos de control puede despertar a las células T antitumorales agotadas para obtener un gran beneficio clínico, pero también corre el riesgo de causar toxicidad autoinmune. El anticuerpo desarrollado por Wu y sus colegas adopta un enfoque similar para promover la actividad de las células T contra las células cancerosas. Sin embargo, su método estimula la función de los receptores que estimulan positivamente la función de las células T, en lugar de bloquear la función de los receptores inhibidores.

Lea el artículo: Los anticuerpos triespecíficos mejoran la eficacia terapéutica de las células T dirigidas a tumores mediante la coestimulación del receptor de células T

El anticuerpo humano desarrollado por Wu et al. se basa en la tecnología de anticuerpos biespecíficos que reconfigura los dominios de reconocimiento de antígenos de dos anticuerpos diferentes en una molécula biespecífica. Los anticuerpos biespecíficos generalmente se dirigen a un antígeno en la superficie de la célula cancerosa y otro en un complejo de proteínas en las células T llamado CD3. CD3 es parte del complejo del receptor de células T (TCR). El TCR también incluye dominios de reconocimiento de antígenos y envía una señal de activación a la célula T cuando se une un antígeno. El compromiso de CD3 por el anticuerpo también genera una señal de activación. Por lo tanto, un anticuerpo biespecífico de este tipo activa las células T, las acerca a las células cancerosas, independientemente de la especificidad antigénica natural de la célula T, y redirige sus capacidades de destrucción hacia las células cancerosas.

Este concepto ha demostrado ser clínicamente eficaz para el anticuerpo biespecífico blinatumomab, que se dirige a CD3 y la proteína CD19 en las células cancerosas. El tratamiento con blinatumomab duplica la tasa de remisión y la supervivencia entre las personas con un estadio avanzado de un cáncer llamado leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) 2, y se está probando como parte de la terapia inicial para la LLA-B, con resultados tempranos prometedores resultados 3.

Wu y sus colegas idearon una estrategia inteligente para impulsar simultáneamente la activación de las células T y mejorar la orientación de las células cancerosas en relación con el mieloma múltiple, que es un cáncer de las células plasmáticas en la sangre. Los autores desarrollaron un anticuerpo inespecífico que fue diseñado para tener tres sitios de unión al antígeno, en lugar de dos. Este anticuerpo específico se dirige a CD3 más las proteínas CD38 (en las células cancerosas) y CD28 (en las células T). El anticuerpo que se dirige a CD38, daratumumab, es clínicamente eficaz en el tratamiento de esta enfermedad 4, y el CD38 también es un objetivo potencial en otros cánceres, como la leucemia linfoide aguda y la leucemia mieloide aguda.

CD28 pertenece a una clase de proteínas llamadas receptores coestimuladores, que regulan positivamente la activación de las células T. Cuando una célula T reconoce su antígeno diana a través del TCR, se necesita la participación adicional de un receptor coestimulador como el CD28 para lograr la proliferación sostenida de células T necesaria para una respuesta inmunitaria eficaz. En ausencia de coestimulación, la activación a través del TCR puede conducir a un estado de falta de respuesta de las células T llamado anergia, o al estado de agotamiento relacionado. La activación prolongada del TCR sin coestimulación puede llevar a la célula T a sufrir una forma de muerte celular programada llamada apoptosis.

La adición de una señal coestimuladora como CD28 es notable porque esta señal también se ha incorporado en otro tipo de inmunoterapia llamada terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) 5, en la que se diseña un receptor para que ambos reconozcan un antígeno de células cancerosas e incluyen dominios de activación de células T tales como CD3 y CD28. La razón principal para incluir un dominio de unión a CD28 en el anticuerpo inespecífico es la coestimulación de células T. Sin embargo, CD28 también se expresa con frecuencia por las células de mieloma múltiple, por lo que esto podría aumentar la afinidad del anticuerpo por las células de mieloma y, por lo tanto, permitir que se una a las células en las que CD38 es bajo, ausente o enmascarado por la terapia previa con daratumumab.

El trabajo en equipo de diferentes tipos de células T impulsa la destrucción de tumores mediante inmunoterapia

Para confirmar que el dominio de unión a CD28 aumentó la actividad del anticuerpo inespecífico, los autores crearon versiones del anticuerpo en las que se mutaron diferentes combinaciones de los tres dominios de unión. Probaron estas versiones en ratones modelo "humanizados", que tenían células T humanas y células de mieloma humano. Un dominio de dirección de CD28 funcional potenció la activación de células T por encima de la observada usando anticuerpos que carecen de este dominio. Esta activación aumentada de las células T impulsó la proliferación de las células T y la expresión de la proteína antiapoptótica Bcl-xL en las células T, lo que respalda la hipótesis de los autores de que tener una señal coestimuladora evitaría la apoptosis de las células T. La presencia del dominio de dirección CD28 en el anticuerpo aumentó la capacidad de las células T para matar diferentes líneas celulares de mieloma. in vitro y en el modelo de ratón humanizado, incluso a la dosis de anticuerpo más baja probada.

La principal limitación de este estudio es que se desconoce el riesgo de un efecto secundario llamado síndrome de liberación de citocinas (SRC), que puede ocurrir si el sistema inmunológico está altamente estimulado. En el SRC, la activación simultánea de muchas células T provoca la liberación excesiva de moléculas de señalización llamadas citocinas de las células del sistema inmunológico, lo que provoca la inflamación. El SRC puede ocurrir con anticuerpos biespecíficos y con CAR-T. Por lo general, se manifiesta como fiebre, pero puede progresar a un fallo multiorgánico mortal en casos graves 6.

Los autores informan toxicidades relacionadas con las citocinas con su anticuerpo inespecífico cuando se administran a monos mediante inyección intravenosa, pero la toxicidad fue menor si se administró bajo la piel (por vía subcutánea), lo que llevó a una exposición más gradual al anticuerpo. Es reconfortante que la inclusión del dominio de focalización de CD28 no condujo a un CRS abrumador en estas pruebas. Sin embargo, una advertencia clave es que la cantidad de CD38 en los monos es mucho menor que en las personas con mieloma múltiple, y la mayor cantidad de CD38, y por lo tanto de activación de células T mediada por anticuerpos, probablemente aumentaría el riesgo de CRS en humanos. . Pero en términos de los posibles efectos negativos del anticuerpo en las células sanas no cancerosas, es tranquilizador que solo se hayan observado disminuciones transitorias en el número de glóbulos blancos normales que expresan CD38, como linfocitos y células mieloides, en monos tratados con el anticuerpo. Otra limitación del estudio es que los autores no evaluaron si este formato de anticuerpo inespecífico podría desencadenar una respuesta inmune contra el anticuerpo y causar su rápida destrucción.

Dirigirse al cáncer mediante un anticuerpo inespecífico es un avance conceptual importante, que se basa en el trabajo previo de este grupo 7 sobre un anticuerpo inespecífico que se dirige al VIH. Para el mieloma múltiple, se necesitan enfoques terapéuticos nuevos, porque incluso las terapias emergentes más potentes, incluido un CAR-T que se dirige a un antígeno llamado BCMA, solo son efectivas temporalmente para la mayoría de las personas 8 - 10. Un anticuerpo específico es una plataforma flexible que podría ofrecer una forma de entregar combinaciones precisas de señales inmunomoduladoras (por ejemplo, una señal coestimuladora y un bloqueador de puntos de control) específicamente en el microambiente tumoral, que podría ser más seguro y más efectivo que la administración sistémica. de combinaciones de anticuerpos inmunomoduladores de especificidad única individuales. Tales esfuerzos para hacer que la inmunoterapia sea más precisa y potente de lo que es en la actualidad podrían ser necesarios para ampliar el alcance de la inmunoterapia para incluir los muchos tipos de cáncer que hasta ahora han resultado difíciles de atacar.


Resumen del autor

El sistema inmunológico necesita poder detectar moléculas que podrían ser dañinas para el organismo. Estas moléculas dañinas se conocen como antígenos. Dos clases de proteínas receptoras que median en el reconocimiento de antígenos son los anticuerpos y los receptores de células T (TCR). Los anticuerpos pueden unirse a una amplia gama de formas de antígeno, mientras que los TCR están especializados para reconocer una proteína de la superficie celular, el pMHC. Los anticuerpos que se unen al pMHC rara vez se crean de forma natural. Sin embargo, tales anticuerpos de tipo TCR son de importancia terapéutica. Las regiones de unión del TCR y el anticuerpo tienen estructuras tridimensionales muy similares. Ambos constan de dos unidades independientes, dominios, que se asocian y forman el sitio de unión del antígeno entre ellos. Este trabajo examina cómo se orientan los dos dominios entre sí en TCR y anticuerpos. Nuestros resultados muestran que las conformaciones que existen en los TCR y los anticuerpos son distintas. En consecuencia, es difícil que un anticuerpo se una a un pMHC de la misma manera que lo haría un TCR. Sin embargo, se puede lograr una conformación similar en anticuerpos como en TCR por la presencia de ciertos aminoácidos en la interfaz del dominio. Este conocimiento debería ayudar al desarrollo de anticuerpos terapéuticos similares a TCR.

Citación: Dunbar J, Knapp B, Fuchs A, Shi J, Deane CM (2014) Examining Variable Domain Orientations in Antigen Receptors Gives Insight into TCR-Like Antibody Design. PLoS Comput Biol 10(9): e1003852. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003852

Editor: Yanay Ofran, Bar Ilan University, Israel

Received: April 18, 2014 Accepted: August 7, 2014 Published: September 18, 2014

Copyright: © 2014 Dunbar et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se acredite el autor y la fuente originales.

Disponibilidad de datos: The authors confirm that all data underlying the findings are fully available without restriction. Relevant data are within the paper and its Supporting Information files. Variable domain orientation angles may be found at opig.stats.ox.ac.uk/webapps/abangle.

Fondos: JD is supported by the Engineering and Physical Sciences Research Council, UCB Pharma and F. Hoffmann-La Roche Ltd. JS is an employee of UCB Pharma and AF is an employee of F. Hoffmann-La Roche and had contributed to study design, analysis and preparation of the manuscript. Otherwise the funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Conflicto de intereses: JS is an employee of UCB Pharma, AF is an employee of F. Hoffmann-La Roche, JD is partially funded by UCB Pharma and F. Hoffmann-La Roche. This does not alter our adherence to the PLOS policies on sharing data and materials. All other authors have declared that no competing interests exist.


Acute SARS-CoV-2 infection elicits distinct antibody, T-cell responses

February 1, 2021 -- An analysis of antibody and T-cell responses during the entire timeline of SARS-CoV-2 infection reveals the different ways the immune system responds to the virus in the early phases of COVID-19 disease. The results, published in Informes de celda on January 21, suggest that T-cell responses may be important for controlling infection while antibodies provide longer protection.

SARS-CoV-2 infection elicits both virus-specific humoral (antibody responses produced by B cells) and cellular (antigen-triggered T-cell responses) immunity. However, their independent roles on viral control and disease pathogenesis require further clarification.

Reduced disease severity has been associated with virus-specific T-cell responses and/or SARS-CoV-2 antibodies. However, most of this data come from studies analyzing patients during the convalescent period and not during active infection.

The researchers at Duke-National University of Singapore (NUS) Medical School followed 12 patients with SARS-CoV-2 infection from symptom onset to convalescence or death. They quantified SARS-CoV-2 viral load in the upper respiratory tract and SARS-CoV-2-specific antibodies and T cells at multiple time points.

"We found that patients who control SARS-Cov-2 infection with only mild symptoms are characterized by an early induction of IFN-γ secreting SARS-CoV-2 specific T cells. The amount of humoral response, however, does not predict the level of COVID-19 disease severity," said co-author Anthony Tanoto Tan, PhD, senior research fellow at the Duke-NUS Emerging Infectious Diseases (EID) program, in a statement.

T-cell responses do not correlate to more severe COVID-19 disease

Using an interferon (IFN)-γ enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assay, the researchers assessed T-cell responses in epitopes across the spike protein, including the whole nucleoprotein (NP), membrane (M), the open reading frames (ORF)7ab, ORF8, ORF3a, the nonstructural protein (NSP)7, and the NSP13 of ORF1ab.

They observed that the overall magnitude of SARS-CoV-2 specific T cells was not proportional to the severity of disease. There were higher frequencies of IFN-γ-secreting cells in both early stages (day one-15) and late stages (day 15-30) were present in mild COVID-19 patients but not in moderate/severe patients.

They also found a statistically significant direct correlation between early appearance of SARS-CoV-2 peptide-reactive cells (specific for NP, ORF7/8, ORF3a, M, and the spike protein) and a shorter duration of infection.

"Our data supports the idea that SARS-CoV-2 specific T cells play an important role in the rapid control of viral infection and eventual clearance of the disease," added co-author Martin Linster, PhD, senior research fellow with the Duke-NUS EID program.

"It is time that T cell monitoring should be considered in providing a comprehensive understanding of the immune response against SARS-CoV-2. This would also mean that a vaccine will likely be more effective if a holistic induction of both antibodies and T cells occurs," said senior author, Antonio Bertoletti, PhD, professor at the Duke-NUS EID program.

Antibody responses do correlate to more severe COVID-19 disease

In the study, the most severe cases of COVID-19 showed the most rapid and robust ability to neutralize the virus and therefore the highest overall quantities of SARS-CoV-2-specific antibodies. The researchers characterized virus neutralization using a surrogate virus neutralization test that quantified the ability of serum antibodies to inhibit binding of the spike receptor binding domain to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor in vitro.

The peak neutralizing activity in patients was achieved within nine-15 days after symptom onset. Patients with moderate/severe symptoms exhibited stronger virus-specific antibody responses than those with mild disease. Most peptide-responsive T cells were CD4 cells, but CD8 T cells specific to NP peptide pools were also detected. Because the frequency of SARS-CoV-2-specific T cells rapidly waned after SARS-CoV-2 clearance, the authors noted that the time of T-cell analysis can significantly influence the magnitude of the T-cell response detected.

ORF7/8-specific T cells were preferentially detected during the acute phase of infection, which corresponded to an increase in ORF8-specific antibodies during the early phases of SARS-CoV-2 infection. This triggered a robust IFN-γ response preferentially in the early phases of infection but only in patients with mild disease. Furthermore, these patients with mild symptoms cleared the virus early in the disease progression.

"This important study furthers our understanding of the immune response against SARS-CoV-2. It has far-reaching implications including on COVID-19 vaccine design and the subsequent monitoring of vaccine response," said Patrick Casey, PhD, senior vice dean for research at Duke-NUS.

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Monoclonal antibodies (mAbs) isolated from the blood of recovered COVID-19 patients -- known colloquially as "convalescent plasma" -- could be potentially.

Glosario

inmunidad activa: inmunidad desarrollada a partir del propio sistema inmunológico de un individuo

tolerancia central: Tolerancia de células B inducida en células B inmaduras de la médula ósea

cambio de clase: capacidad de las células B para cambiar la clase de anticuerpo que producen sin alterar la especificidad del antígeno

anergia clonal: proceso por el cual las células B que reaccionan a los antígenos solubles en la médula ósea se vuelven no funcionales

deleción clonal: Eliminación de células B autorreactivas mediante la inducción de apoptosis.

Región FC: in an antibody molecule, the site where the two termini of the heavy chains come together many cells have receptors for this portion of the antibody, adding functionality to these molecules

cadena pesada: cadena proteica más grande de un anticuerpo

IgA: Anticuerpo cuyo dímero es secretado por las glándulas exocrinas, es especialmente eficaz contra patógenos digestivos y respiratorios y puede transmitir inmunidad a un bebé a través de la lactancia.

IgD: class of antibody whose only known function is as a receptor on naive B cells important in B cell activation

IgE: Anticuerpo que se une a los mastocitos y causa la desgranulación específica del antígeno durante una respuesta alérgica.

IgG: main blood antibody of late primary and early secondary responses passed from mother to unborn child via placenta

IgM: antibody whose monomer is a surface receptor of naive B cells the pentamer is the first antibody made blood plasma during primary responses

inmunoglobulina: protein antibody occurs as one of five main classes

cadena de luz: pequeña cadena de proteínas de un anticuerpo

inmunidad pasiva: Transferencia de inmunidad a un patógeno a un individuo que carece de inmunidad a este patógeno, generalmente mediante la inyección de anticuerpos.

tolerancia periférica: las células B maduras se vuelven tolerantes por la falta de ayuda de las células T

Antígeno dependiente de células T: antígeno que se une a las células B, que requiere señales de las células T para producir anticuerpos

Antígeno independiente de células T: se une a las células B, que no requieren señales de las células T para producir anticuerpos