Información

¿Se considera el receptor de insulina una enzima?

¿Se considera el receptor de insulina una enzima?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

¿Podemos considerar al receptor de insulina como una enzima? En otras palabras, ¿el receptor de insulina tiene características enzimáticas?


Sí, el receptor de insulina puede verse como una enzima, ya que cataliza una reacción: la fosforilación de residuos de tirosina en sus sustratos. Pero dado que la proteína tiene múltiples funciones, probablemente sea mejor decir que el receptor de insulina "tiene actividad enzimática", en lugar de "es una enzima".

La noción de "enzima" no se limita a la catálisis de reacciones que involucran moléculas pequeñas, como las del metabolismo central. La definición de la IUPAC de una enzima dice: "Macromoléculas, en su mayoría de naturaleza proteica, que funcionan como (bio) catalizadores al aumentar las velocidades de reacción". Entonces, "enzima" es un término amplio, que incluye la catálisis de todas las reacciones químicas. La replicación del ADN, la transcripción del ARNm, la síntesis de proteínas y las modificaciones postraduccionales involucran enzimas. Las enzimas que actúan sobre metabolitos pequeños pueden denominarse "enzimas metabólicas" para aclarar su función.


Receptor de insulina

Las células de todo el cuerpo se alimentan en gran medida de la glucosa que se suministra a través del torrente sanguíneo. Se utiliza un complejo sistema de señalización para controlar el proceso, asegurando que la glucosa se entregue cuando sea necesario y se almacene cuando haya un excedente. Dos hormonas, la insulina y el glucagón, están en el centro de este sistema de señalización. Cuando los niveles de glucosa en sangre bajan, las células alfa del páncreas liberan glucagón, que luego estimula a las células del hígado para que liberen glucosa a la circulación. Cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, por otro lado, las células beta del páncreas liberan insulina, que promueve la captación de glucosa para el metabolismo y el almacenamiento. Ambas hormonas son pequeñas proteínas que son reconocidas por receptores en la superficie de las células.

Transducción de señales

El receptor de insulina es una proteína grande que se une a la insulina y transmite su mensaje a la célula. Tiene varias partes funcionales. Dos copias de las cadenas de proteínas se unen en el exterior de la célula para formar el sitio receptor que se une a la insulina. Este está conectado a través de la membrana a dos tirosina quinasas, que se muestran aquí en la parte inferior. Cuando la insulina no está presente, se mantienen en una posición restringida, pero cuando la insulina se une, estas restricciones se liberan. Primero se fosforilan y se activan entre sí, y luego fosforilan otras proteínas en la red de señalización dentro de la célula. Dado que todo el receptor es tan flexible, los investigadores han determinado su estructura en varias partes: la porción de unión a la insulina se muestra aquí de la entrada 3loh del PDB, el segmento transmembrana de 2mfr y la tirosina quinasa de 1irk.

Cuando las cosas van mal

Los problemas con la señalización de la insulina pueden afectar el manejo adecuado de los niveles de glucosa en la sangre, lo que conduce a la enfermedad generalizada de diabetes mellitis. Hay dos formas comunes en que esto sucede. La diabetes tipo I es causada por problemas con la insulina: en algunos casos, las células pancreáticas que producen insulina son destruidas por autoinmunidad, y en otros casos la insulina está mutada e inactiva. Esto a menudo ocurre temprano en la vida y requiere tratamiento con insulina para reemplazar la insulina faltante. La diabetes tipo II, por otro lado, ocurre con mayor frecuencia en etapas posteriores de la vida y es causada por una resistencia adquirida a la acción de la insulina sobre su receptor. Los detalles son complejos e involucran la fosforilación del receptor y sus sustratos, modificando su acción en la señalización de la insulina. La afección se trata con especial atención a la dieta, el estilo de vida y la medicación.

Unión de insulina

Cuando la insulina se une al receptor, se cree que provoca un cambio de forma que se propaga dentro de la célula, activando las tirosina quinasas. Los detalles siguen siendo un misterio y un área de investigación activa. Una estructura reciente de insulina unida a una parte del receptor (la insulina que se muestra aquí en rojo de la entrada 3w14 del PDB) coloca otra pieza en el rompecabezas. Sorprendentemente, la insulina se une al borde exterior del receptor y, por lo general, solo se une a un lado del receptor simétrico.

Explorando la estructura

La porción de tirosina quinasa del receptor es en sí misma una proteína dinámica con muchas partes móviles. El sitio activo se une al ATP y lo usa para fosforilar sus objetivos. En el estado inactivo (mostrado a la izquierda, entrada PDB 1irk), un bucle móvil (en turquesa brillante) se une en el sitio activo, bloqueando su acción. Cuando se activa el receptor, varias tirosinas (verde) en este bucle se fosforilan, lo que hace que salga del sitio activo, permitiendo que entre ATP (magenta) (mostrado a la derecha, entrada PDB 1ir3). Otras proteínas de señalización (un péptido pequeño de una se muestra en rosa) luego se unen y se fosforilan en sus aminoácidos de tirosina. Para explorar estas dos estructuras con más detalle, haga clic en la imagen para ver un JSmol interactivo.

Temas para mayor discusión

  1. Puede usar la Vista de características de proteínas para el receptor de insulina en el PDB de RCSB para determinar qué porción del receptor se incluye en cada entrada de PDB.
  2. Varias de las estructuras de la porción de la molécula que se une a la insulina, incluida la entrada 3loh, se determinaron uniendo anticuerpos al receptor y cristalizando el complejo. Cuando visualice estas estructuras, asegúrese de ignorar los anticuerpos, ya que no están involucrados con la función biológica de la molécula.
  3. Hay muchos recursos en línea excelentes para aprender sobre la diabetes, como la página de la Organización Mundial de la Salud y Diapedia.

Recursos relacionados con el PDB-101

Referencias

  1. 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Estructura de la solución del dominio transmembrana del receptor de insulina en micelas de detergente. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
  2. S. R. Hubbard (2013) El receptor de insulina: un receptor tirosina quinasa tanto prototípico como atípico. Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología 5: a008946, 1-12.
  3. 3w14: JG Menting, J. Whittaker, MB Margetts, LJ Whittaker, GKW Kong, BJ Smith, CJ Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, SJ Chan, DF Steiner, GG Dodson, AM Brzozowski, MA Weiss , CW Ward y MC Lawrence (2013) Cómo la insulina activa su sitio de unión principal en el receptor de insulina. Nature 493, 241-245.
  4. C. W. Ward, J. G. Menting y M. C. Lawrence (2013) El receptor de insulina cambia la conformación de formas imprevistas en la unión del ligando: agudizando la imagen de la activación del receptor de insulina. Bioensayos 35, 945-954.
  5. K. D. Copps y M. F. White (2012) Regulación de la sensibilidad a la insulina mediante la fosforilación de serina / treonina de las proteínas sustrato del receptor de insulina IRS1 e IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
  6. C. W. Ward y M. C. Lawrence (2011) Hitos en la investigación de la insulina. Fronteras en endocrinología 2:76, 1-11.
  7. 3loh: BJ Smith, K. Huang, G. Kong, SJ Chan, S. Nakagawa, JG Menting, SQ Hu, J. Whittaker, DF Steiner, PG Katsoyannis, CW Ward, MA Weiss y MC Lawrence (2010) Resolución estructural de un elemento de unión a hormonas en tándem en el receptor de insulina y sus implicaciones para el diseño de agonistas de péptidos. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU. 107, 6771-6776.
  8. 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Estructura cristalina del receptor de insulina tirosina quinasa activada en un complejo con sustrato peptídico y análogo de ATP. EMBO Journal 16, 5572-5581.
  9. 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis y W. A. ​​Hendrickson (1994) Estructura cristalina del dominio de tirosina quinasa del receptor de insulina humana. Nature 372, 746-754.

Febrero de 2015, David Goodsell

Acerca de PDB-101

PDB-101 ayuda a profesores, estudiantes y al público en general a explorar el mundo 3D de proteínas y ácidos nucleicos. Aprender sobre sus diversas formas y funciones ayuda a comprender todos los aspectos de la biomedicina y la agricultura, desde la síntesis de proteínas hasta la salud y la enfermedad hasta la energía biológica.

¿Por qué PDB-101? Investigadores de todo el mundo hacen que estas estructuras 3D estén disponibles gratuitamente en el archivo Protein Data Bank (PDB). PDB-101 crea materiales introductorios para ayudar a los principiantes a iniciarse en la materia ("101", como en un curso de nivel de entrada), así como recursos para el aprendizaje extendido.


Hormonas peptídicas y factores de crecimiento: mecanismos de señalización en endosomas ☆

Introducción

Los receptores de hormonas polipeptídicas como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el receptor de insulina quinasa (IRK) y los receptores acoplados a proteína G (GPCR) se identificaron y estudiaron inicialmente mediante la unión directa de ligandos radiomarcados de alta pureza con preparaciones de tejido, células o fracciones de la membrana subcelular. De esta manera, se caracterizaron las propiedades clave del receptor de especificidad y alta afinidad. Este enfoque permitió la detección de receptores de hormonas peptídicas en tejidos que antes no se consideraban objetivos de estas hormonas. Por lo tanto, se observaron receptores de insulina (IR) en el cerebro y la placenta, además de los objetivos del tejido muscular, hepático y adiposo. También se ha apreciado que los niveles de receptores de la superficie celular se ven afectados por la propia hormona, disminuyendo o aumentando dependiendo, en parte, de la concentración de ligando ambiental. El advenimiento de las etiquetas fluorescentes sensibles ha permitido la visualización de la internalización del receptor en compartimentos intracelulares especializados (es decir, endosomas (EN)) después de su activación por la hormona. Posteriormente, los receptores se reciclan de nuevo a la membrana plasmática (PM) o se regulan negativamente. En algunos casos, el contenido del receptor tisular sufre una regulación positiva dependiendo en parte de la concentración de ligando ambiental. Aunque originalmente se consideró como un mecanismo para controlar el nivel de receptores de hormonas y factores de crecimiento en la PM, un creciente cuerpo de evidencia sugiere que la internalización conduce a la propagación de señales dentro de la célula a través de diferentes complejos de señalización ensamblados en EN.


Funciones potenciales y supuestas del cromo en la señalización de la insulina: la búsqueda del santo grial

John B. Vincent, Randall Bennett, en La bioquímica nutricional del cromo (III), 2007

NÚMERO DE RECEPTOR DE INSULINA

A menudo se ha afirmado que el número de receptores de insulina es un indicador potencial de la deficiencia de Cr en humanos (p. Ej., [81]). A pesar de la cantidad de veces que se ha hecho esta afirmación, esta afirmación se basa en un solo estudio que utilizó solo siete sujetos hipoglucémicos. El número de RI por célula (glóbulo rojo) aumentó significativamente después de 6 semanas, pero no de 12 semanas de tratamiento con Cr [82] . Otros estudios, incluidos los estudios en ratas, no han podido observar ningún efecto sobre el número de RI (p. Ej., [83] pero ver [84] sobre el análisis estadístico de los datos).


Insulina, receptores de insulina y cáncer

La insulina es un importante regulador del metabolismo celular pero, además, también es un factor de crecimiento. Los efectos de la insulina en las células diana están mediados por el receptor de insulina (IR), una proteína transmembrana con actividad enzimática (tirosina quinasa). El receptor de insulina, sin embargo, está representado por una familia heterogénea de proteínas, que incluye dos isoformas de IR diferentes y también receptores híbridos resultantes de la combinación de hemireceptores de IR con un hemireceptor del receptor de IGF-1 afín. Estos diferentes receptores pueden unirse a la insulina y sus análogos con diferente afinidad y producir diferentes efectos biológicos. Desde hace muchos años, se sabe que muchas células cancerosas requieren insulina para un crecimiento in vitro óptimo. Datos recientes indican que: (1) la insulina estimula el crecimiento principalmente a través de su propio receptor y no del receptor de IGF-1 (2) en muchas células cancerosas, el IR está sobreexpresado y la isoforma A, que tiene un efecto mitogénico predominante, está más representada que la isoforma B. Estas características proporcionan una ventaja de crecimiento selectivo a las células malignas cuando se exponen a la insulina. Por esta razón, todas las condiciones de hiperinsulinemia, tanto endógenas (prediabetes, síndrome metabólico, obesidad, diabetes tipo 2 antes del agotamiento del páncreas y síndrome de ovario poliquístico) como exógenas (diabetes tipo 1) aumentarán el riesgo de cáncer. La mortalidad relacionada con el cáncer también aumenta en pacientes expuestos a hiperinsulinemia, pero también pueden contribuir otros factores, relacionados con las diferentes enfermedades. La complejidad de las enfermedades asociadas con la hiperinsulinemia y sus terapias no permite una evaluación precisa del efecto promotor del cáncer de la hiperinsulinemia, pero su efecto perjudicial sobre la incidencia del cáncer y la mortalidad está bien documentado.

Esta es una vista previa del contenido de la suscripción, acceda a través de su institución.


Abstracto

El mecanismo de acción de la insulina es un tema central en biología y medicina. Además de la condición bastante rara de deficiencia de insulina causada por la destrucción autoinmune de las células β pancreáticas, las anomalías genéticas y adquiridas de la acción de la insulina subyacen a las condiciones mucho más comunes de diabetes tipo 2, obesidad y resistencia a la insulina. Este último predispone a enfermedades que van desde la hipertensión hasta la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Por lo tanto, la comprensión de las propiedades bioquímicas y celulares de la señalización del receptor de insulina es posiblemente una prioridad en la investigación biomédica. En la última década, un gran progreso ha llevado a delinear los mecanismos de transporte de glucosa, síntesis de lípidos, almacenamiento y movilización. Además de los efectos directos de la insulina sobre las cinasas de señalización y las enzimas metabólicas, el descubrimiento de los mecanismos de transcripción de genes regulados por la insulina ha llevado a una reevaluación de los principios generales de la acción de la insulina. Estos avances acelerarán el descubrimiento de nuevas modalidades de tratamiento para la diabetes.


5. Receptor IGF-I y receptores híbridos IR / IGF-IR

El receptor de IGF-I (IGF-IR) pertenece, junto con el IR, a la superfamilia de receptores de tirosina quinasa de clase II. Ambos receptores tienen una alta homología estructural que varía del 45 al 65% en los dominios de unión al ligando y del 65 al 85% en los dominios de reclutamiento de tirosina quinasa y sustrato [51, 52]. El IGF-IR se expresa ampliamente en la mayoría de los tejidos y regula importantes procesos celulares como la diferenciación, el crecimiento celular y la apoptosis [53]. Tanto IGF-I como IGF-II interactúan con IGF-IR, aunque IGF-I se une con una afinidad mucho mayor que IGF-II (Figura 2). En las células del músculo liso aórtico humano, tanto el IGF-I como el IGF-II activan el IGF-IR y / o el IR / IGF-IR en concentraciones fisiológicas [54]. Unión de ligando al extracelular & # x003b1-cadena de IGF-IR conduce a la autofosforilación de tres residuos de tirosina en el dominio de tirosina quinasa del & # x003b2-cadena (Figura 1 (b)), que activa vías de señalización similares a las descritas para IR. Recientemente, se ha informado que los cambios en las afinidades también se reflejaron en el patrón de fosforilación de IR, lo que significa que la posición 718 es importante para la afinidad de IGF y la activación de ambas isoformas de IR, mientras que las mutaciones en la posición 718 no afectaron la afinidad de insulina [55].

IR e IGF-IR se encuentran en la membrana plasmática como dímeros preformados compuestos por dos & # x003b1 & # x003b2 subunidades unidas por puentes disulfuro. La dimerización de las dos subunidades tiene lugar en el retículo endoplásmico, antes de la degradación proteolítica del proreceptor que origina el & # x003b1- y & # x003b2-cadenas [56]. Una consecuencia del alto grado de homología entre los dos receptores es la formación de receptores híbridos compuestos por un & # x003b1 & # x003b2 subunidad de IR (IRA o IRB) y una & # x003b1 & # x003b2 subunidad de IGF-IR (Figura 1 (c)).

Kasuga y col. propuso por primera vez la existencia de receptores híbridos IR / IGF-IR en 1983 [57]. Seis años más tarde, Soos y Siddle identificaron receptores híbridos de placenta humana [58], confirmando así su existencia. Ahora se sabe que los receptores híbridos están ampliamente distribuidos en la mayoría de los tejidos y tipos de células de los mamíferos [59], incluidas las células vasculares, como las células endoteliales [60] y las CMLV [61 & # x0201363]. Se cree que la heterodimerización de los dos receptores se produce con una eficacia similar a la homodimerización, por lo que la proporción de receptores híbridos depende de la abundancia relativa de receptores individuales [59]. Los tres ligandos (insulina, IGF-I e IGF-II) son capaces de unirse y activar, además de sus propios receptores, receptores híbridos IRA / IGF-IR e IRB / IGF-IR, aunque con diferente afinidad y eficacia. Se ha descrito que los híbridos IRA / IGF-IR e IRB / IGF-IR se unen a la insulina con una afinidad relativamente baja similar, que era intermedia entre la del IR homodimérico y el IGF-IR homodimérico. Sin embargo, ambos híbridos IRA / IGF-IR e IRB / IGF-IR se unieron a IGF-I e IGF-II con alta afinidad, al nivel de IGF-IR homodimérico [64] (Figura 2).


¿Se considera el receptor de insulina una enzima? - biología

Las hormonas proteicas y peptídicas, las catecolaminas como la epinefrina y los eicosanoides como las prostaglandinas encuentran sus receptores decorando la membrana plasmática de las células diana.

La unión de la hormona al receptor inicia una serie de eventos que conducen a la generación de los llamados segundos mensajeros dentro de la célula (la hormona es el primer mensajero). Los segundos mensajeros desencadenan una serie de interacciones moleculares que alteran el estado fisiológico de la célula. Otro término utilizado para describir todo este proceso es la transducción de señales.

Estructura de los receptores de superficie celular

Los receptores de la superficie celular son proteínas integrales de membrana y, como tales, tienen regiones que contribuyen a tres dominios básicos:

  • Dominios extracelulares: algunos de los residuos expuestos al exterior de la célula interactúan y se unen a la hormona; otro término para estas regiones es el dominio de unión al ligando.
  • Dominios transmembrana: los tramos hidrófobos de aminoácidos son "cómodos" en la bicapa lipídica y sirven para anclar el receptor en la membrana.
  • Dominios citoplasmáticos o intracelulares: las colas o bucles del receptor que se encuentran dentro del citoplasma reaccionan a la unión de hormonas al interactuar de alguna manera con otras moléculas, lo que lleva a la generación de segundos mensajeros. Los residuos citoplásmicos del receptor son, por tanto, la región efectora de la molécula.

Se han identificado varias variaciones distintivas en la estructura del receptor. Como se muestra a continuación, algunos receptores son proteínas simples de un solo paso, muchos de los receptores del factor de crecimiento adoptan esta forma. Otros, como el receptor de insulina, tienen más de una subunidad. Otra clase, que incluye el receptor beta-adrenérgico, atraviesa la membrana siete veces.

Las moléculas receptoras no se aíslan por sí mismas ni se fijan en una ubicación de la membrana plasmática. En algunos casos, otras proteínas integrales de la membrana interactúan con el receptor para modular su actividad. Algunos tipos de receptores se agrupan en la membrana después de unirse a la hormona. Finalmente, como se explica a continuación, la interacción del receptor unido a hormonas con otras proteínas de membrana o citoplasmáticas es la clave para la generación de segundos mensajeros y la transducción de la señal hormonal.

Segundos sistemas de mensajería

Considere lo que sucedería si, a altas horas de la noche, notara un edificio en llamas. Con suerte, marcará el 911 o un número de emergencia similar. Usted informaría al despachador del incendio, y el despachador, a su vez, contactaría y "activaría" a varios bomberos. Los bomberos se pondrían rápidamente a trabajar echando agua sobre el fuego, colocando barricadas y cosas por el estilo. Probablemente también activarían a otros "jugadores", como la policía y los investigadores de bomberos, que vendrían más tarde para tratar de determinar la causa del incendio. Es importante destacar que una vez que el fuego se apaga (o el edificio está totalmente destruido), los bomberos regresan a la estación y se duermen.

La respuesta de la comunidad a un incendio es, al menos en algunos aspectos, análoga a un sistema de segundo mensajero involucrado en la acción de una hormona. En el escenario descrito, usted es el "primer mensajero", el despachador es el "receptor", los bomberos son los "segundos mensajeros".

Actualmente, se reconocen cuatro segundos sistemas de mensajería en las células, como se resume en la siguiente tabla. Tenga en cuenta que no solo varias hormonas utilizan el mismo sistema de segundo mensajero, sino que una sola hormona puede utilizar más de un sistema. Entender cómo las células integran las señales de varias hormonas en una respuesta biológica coherente sigue siendo un desafío.

Segundo mensajero Ejemplos de hormonas que utilizan este sistema
AMP cíclico Epinefrina y norepinefrina, glucagón, hormona luteinizante, hormona estimulante del folículo, hormona estimulante del tiroides, calcitonina, hormona paratiroidea, hormona antidiurética
Actividad de la proteína quinasa Insulina, hormona del crecimiento, prolactina, oxitocina, eritropoyetina, varios factores de crecimiento
Calcio y / o fosfoinosítidos Epinefrina y norepinefrina, angiotensina II, hormona antidiurética, hormona liberadora de gonadotropinas, hormona liberadora de tiroides.
GMP cíclico Hormona natural auricular, óxido nítrico

En todos los casos, la señal aparentemente pequeña generada por la hormona que se une a su receptor se amplifica dentro de la célula en una cascada de acciones que cambia el estado fisiológico de la célula. A continuación se presentan dos ejemplos de sistemas de segundos mensajeros que suelen utilizar las hormonas. Los ejemplos utilizados son el glucagón y la insulina, los cuales finalmente funcionan a través de un interruptor molecular que involucra la fosforilación de proteínas. Tenga en cuenta que en ambos casos se está simplificando considerablemente un sistema muy complejo.

Sistemas de segundos mensajeros AMP cíclicos

El monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) es un nucleótido generado a partir de ATP mediante la acción de la enzima adenilato ciclasa. La concentración intracelular de AMPc aumenta o disminuye por una variedad de hormonas y tales fluctuaciones afectan una variedad de procesos celulares. Un efecto destacado e importante de las concentraciones elevadas de AMPc es la activación de una proteína quinasa dependiente de AMPc llamada proteína quinasa A.

La proteína quinasa A está nominalmente en un estado catalíticamente inactivo, pero se vuelve activa cuando se une al cAMP. Tras la activación, la proteína quinasa A fosforila una serie de otras proteínas, muchas de las cuales son en sí mismas enzimas que se activan o suprimen al fosforilarse. Tales cambios en la actividad enzimática dentro de la célula alteran claramente su estado.

Ahora, juntemos esta información para comprender el mecanismo de acción de una hormona como el glucagón:

  • El glucagón se une a su receptor en la membrana plasmática de las células diana (p. Ej., Hepatocitos).
  • El receptor unido interactúa con y, a través de un conjunto de proteínas G, activa la adenilato ciclasa, que también es una proteína integral de membrana.
  • La adenilato ciclasa activada comienza a convertir ATP en AMP cíclico, lo que da como resultado una concentración intracelular elevada de AMPc.
  • Los altos niveles de AMPc en el citosol hacen probable que la proteína quinasa A se una al AMPc y, por lo tanto, sea catalíticamente activa.
  • La proteína quinasa A activa "recorre la célula" añadiendo fosfatos a otras enzimas, cambiando así su conformación y modulando su actividad catalítica - - - abracadabra, ¡la célula ha cambiado!
  • Los niveles de cAMP disminuyen debido a la destrucción por cAMP-fosfodiesterasa y la inactivación de adenilato ciclasa.

En el ejemplo anterior, la acción de la hormona fue modificar la actividad de componentes preexistentes en la célula. Las elevaciones de cAMP también tienen efectos importantes sobre la transcripción de ciertos genes.

Sistemas de segundos mensajeros de tirosina quinasa

Los receptores de varias hormonas proteicas son proteínas quinasas que se activan mediante la unión de la hormona. La actividad quinasa asociada con tales receptores da como resultado la fosforilación de residuos de tirosina en otras proteínas. La insulina es un ejemplo de una hormona cuyo receptor es una tirosina quinasa.

La hormona se une a los dominios expuestos en la superficie de la célula, lo que resulta en un cambio conformacional que activa los dominios de quinasa ubicados en las regiones citoplasmáticas del receptor. En muchos casos, el receptor se fosforila a sí mismo como parte del proceso de activación de la quinasa. El receptor activado fosforila una variedad de dianas intracelulares, muchas de las cuales son enzimas que se activan o inactivan con la fosforilación.

La caricatura de la derecha está destinada a representar un receptor de tirosina quinasa como el que usa la insulina. Después de la unión de la hormona, el receptor sufre un cambio conformacional, se fosforila a sí mismo y luego fosforila una variedad de dianas intracelulares.

Como se vio con los sistemas de segundo mensajero de AMPc, la activación de las tirosina quinasas receptoras conduce a una rápida modulación en varias proteínas diana dentro de la célula. Curiosamente, algunos de los objetivos de los receptores quinasas son las proteínas fosfatasas que, tras la activación por el receptor tirosina quinasa, se vuelven competentes para eliminar los fosfatos de otras proteínas y alterar su actividad. Una vez más, un cambio aparentemente pequeño debido a la unión de hormonas se amplifica en una multitud de efectos dentro de la célula.

En algunos casos, la unión de la hormona a un receptor de superficie induce una cascada de tirosina quinasa incluso a través del receptor que no es en sí mismo una tirosina quinasa. El receptor de la hormona del crecimiento es un ejemplo de dicho sistema: la interacción de la hormona del crecimiento con su receptor conduce a la activación de las tirosina quinasas citoplasmáticas, con resultados conceptualmente similares a los observados con las quinasas receptoras.

Destino del complejo hormonal-receptor

La función celular normal depende de que las cascadas de segundos mensajeros sean eventos transitorios. De hecho, varios cánceres están asociados con receptores que estimulan continuamente los sistemas de segundos mensajeros. Una parte importante de la regulación negativa de la acción hormonal es que los receptores de la superficie celular están internalizados. En muchos casos, la internalización es estimulada por la unión de hormonas.

La internalización se produce por endocitosis a través de estructuras llamadas fosas recubiertas. Los endosomas resultantes (a veces llamados "receptosomas") pueden fusionarse con lisosomas, lo que lleva a la destrucción del receptor y la hormona. En otros casos, parece que la hormona se disocia y el receptor se recicla mediante la fusión del endosoma de nuevo a la membrana plasmática.

Cómo las hormonas cambian sus células objetivo

Hormonas con receptores intracelulares


Langley JN (1878) La fisiología de la secreción salival. J Physiol (Londres) 1: 339–360

Ehrlich P (1906) Estudios en inmunidad. Wiley, Nueva York Chichester Brisbane Toronto

Roth J, Kahn CR, Lesniak MA, Gorden P, De Meyts P, Megyesi K, Neville DM Jr, Gavin JR, III, Soll AH, Freychet P, Goldfine ID, Bar RS, Archer JA (1975) Receptores de insulina, NSILA -s, y hormona del crecimiento: aplicaciones a estados patológicos en el hombre. Progr Horm Res reciente 31: 95–139

Kahn CR, Baird KL, Flier JS, Grunfeld C, Kasuga M, King GL, Lang UC, Podskalny JM, Van Obberghen E (1981) Receptores de insulina, anticuerpos del receptor y el mecanismo de acción de la insulina. Progr Horm Res reciente 37: 477–538

Freychet P, Roth J, Neville DM Jr (1971) Receptores de insulina en el hígado: unión específica de la insulina [125 I] a la membrana plasmática y su relación con la bioactividad de la insulina. Proc Natl Acad Sci USA 68: 1833–1837

Cuatrecasas P (1971) Interacciones insulina-receptor en células del tejido adiposo: medición directa y propiedades. Proc Natl Acad Sci USA 68: 1264–1268

Orci L, Rufener C, Malaisse-Lagae F, Blondel B, Amherdt M, Bataille D, Freychet P, Perrelet A (1975) Un enfoque morfológico de los receptores de superficie en las células de los islotes y del hígado. Israel J Med Sci 11: 639–655

Carpentier J-L, Gorden P, Amherdt M, Orci L, Van Obberghen E (1977) Evidencia directa de que la insulina 125 I unida al receptor no entra en la célula. 59a reunión anual de la Endocrine Society 106 (resumen 99)

Carpentier J-L, Gorden P, Le Cam A, Freychet P, Orci L (1977) Translocación intracelular limitada de 125 I-insulina en hepatocitos de rata aislados. Diabetologia 13: 386 (Resumen)

Carpentier J, Gorden P, Amherdt M, Van Obberghen E, Kahn CR, Orci L (1978) Unión de 125 I-insulina a linfocitos humanos cultivados. Localización inicial y destino de la hormona determinada por autorradiografía cuantitativa de microscopio electrónico. J Clin Invest 61: 1057–1070

Gorden P, Carpentier J-L, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1978) Translocación intracelular de insulina marcada con yodo-125: demostración directa en hepatocitos aislados. Science 200: 782–785

Anderson RGW, Brown MS, Goldstein J-L (1977) Papel de la vesícula endocítica recubierta en la captación de lipoproteínas de baja densidad unidas al receptor en fibroblastos humanos. Celda 10: 351–464

Gorden P, Carpentier J-L, Cohen S, Orci L (1978) Factor de crecimiento epidérmico: demostración morfológica de unión, internalización y asociación lisosomal en fibroblastos humanos. Proc Natl Acad Sci USA 75: 5025–5029

Barazzone P, Lesniak MA, Gorden P, Van Obberghen E, Carpentier J-L, Orci L (1980) Unión, internalización y asociación lisosomal de 125 I-hormona de crecimiento humana en linfocitos humanos cultivados: un estudio morfológico y bioquímico cuantitativo. J Cell Biol 87: 360–369

Barazzone P, Gorden P, Carpentier J-L, Freychet P, Canivet B, Orci L (1980) Unión, internalización y asociación lisosomal de 125 I-glucagón en hepatocitos aislados de rata: un estudio autorradiográfico con microscopio electrónico cuantitativo. J Clin Invest 66: 1081–1093

Hubbard AL, Wilson G, Ashwell G, Stukenbrok H (1979) Un estudio autorradiográfico con microscopio electrónico de los sistemas de reconocimiento de carbohidratos en el hígado de rata. I. Distribución de los ligandos 125 I entre los tipos de células hepáticas. J Cell Biol 83: 47–64

Iacopetta BJ, Morgan EH, Yeoh GCT (1983) Endocitosis de transferrina mediada por receptores mediante el desarrollo de células eritroides del hígado de rata fetal. J Histochem Cytochem 31: 336–344

Willingham MC, Maxfield FR, Pastan IH (1979) Unión de α2-macroglobulina a la membrana plasmática de fibroblastos cultivados: Unión difusa seguida de agrupamiento en regiones recubiertas. J Cell Biol 82: 614–625

Carpentier J-L, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1981) Redistribución superficial de 125 I-insulina en linfocitos humanos cultivados. J Cell Biol 91: 17-25

Carpentier J-L, Fehlmann M, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1985) Redistribución de 125 I-insulina en la superficie de hepatocitos de rata en función del tiempo de disociación. Diabetes 24: 1002–1007

Fan JY, Carpentier J-L, Van Obberghen E, Blackett NM, Grunfeld C, Gorden P, Orci L (1983) La interacción de la insulina 125 I con adipocitos cultivados 3T3-L1: análisis cuantitativo por el método hipotético del grano. J Histochem Cytochem 31: 859–870

Pearse BMF, Bretscher MS (1981) Reciclaje de membranas mediante vesículas recubiertas. Ann Rev Biochem 50: 85–101

Carpentier J-L, Gorden P, Robert A, Orci L (1986) Internalización de hormonas polipeptídicas y reciclaje de receptores. Experientia 42: 734–744

Orci L, Carpentier J-L, Perrelet A, Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS (1978) Ocurrencia de receptores de lipoproteínas de baja densidad dentro de grandes fosas en la superficie de fibroblastos humanos como se demuestra por grabado por congelación. Exp Cell Res 113: 1–13

Carpentier J-L, Brown D, Iacopetta B, Orci L (1985) Detección de ligandos unidos a la superficie mediante autorradiografía por congelación-fractura. J Cell Biol 101: 887–890

Fan JY, Carpentier J-L, Gorden P, Van Obberghen E, Blackett NM, Granfeld C, Orci L (1982) Endocitosis de insulina mediada por receptores: papel de las microvellosidades, fosas recubiertas y vesículas recubiertas. Proc Natl Acad Sci USA 79: 7788–7791

Helenius A, Mellman I, Wall D, Hubbard A (1983) Endosomas. Trends Biochem Sci 8: 245-250

Van Deurs B, Petersen OW, Bundgaard M (1983) ¿Existen vesículas pinocíticas recubiertas? Trends Biochem Sci 8: 400–401

Tycko B, Maxfield FR (1982) Acidificación rápida de vesículas endocíticas que contienen α2-macroglobulina. Celda 28: 643–651

Gruenberg J, Griffiths G, Howell KE (1989) Caracterización del endosoma temprano y vesículas portadoras endocíticas putativas in vivo y con un ensayo de fusión de vesículas in vitro. J Cell Biol 108: 1301–1316

Brown WJ, Farquhar MG (1984) El receptor de manosa-6-fosfato para enzimas lisosomales se concentra en cisternas de Golgi cis. Celda 36: 295–307

Carpentier J-L, Gorden P, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1979) Asociación lisosomal de insulina 125 I internalizada en hepatocitos de rata aislados. Demostración directa mediante autorradiografía con microscopio electrónico cuantitativo. J Clin Invest 63: 1249–1261

Carpentier J-L, Gorden P, Barazzone P, Freychet P, Le Cam A, Orci L (1979) Localización intracelular de insulina marcada con 125 I en hepatocitos de hígado de rata intacto. Proc Natl Acad Sci USA 76: 2803–2807

Fehlmann M, Carpentier J-L, Le Cam A, Thamm P, Saunders D, Brandenburg D, Orci L, Freychet P (1982) Evidencia bioquímica y morfológica de que el receptor de insulina se internaliza con la insulina en los hepatocitos. J Cell Biol 93: 82–87

Gordon P, Carpentier J-L, Moule ML, Yip CC, Orci L (1982) Demostración directa de la internalización del receptor de insulina. Un estudio de microscopio electrónico cuantitativo de insulina fotorreactiva 125 I unida covalentemente incubada con hepatocitos aislados. Diabetes 31: 659–662

Hedo JA, Simpson IA (1984) Internalización de receptores de insulina en la célula adiposa aislada de rata. J Biol Chem 259: 11083–11089

Marshall S, Green A, Olefsky JM (1981) Evidencia de reciclaje de receptores de insulina en adipocitos de rata aislados. J Biol Chem 256: 11464-11470

Fehlmann M, Carpentier J-L, Van Obberghen E, Freychet P, Thamm P, Saunders D, Brandenburg D, Orci L (1982) Los receptores de insulina internalizados se reciclan a la superficie celular en hepatocitos de rata. Proc Natl Acad Sci USA 79: 5921–5925

Carpentier J-L, Gazzano H, Van Obberghen E, Fehlmann M, Freychet P, Orci L (1986) Vía intracelular seguida por el receptor de insulina acoplado covalentemente a la insulina fotorreactiva con 125 I durante la internalización y el reciclaje. J Cell Biol 102: 989–996

Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR (1982) La insulina estimula la fosforilación de la subunidad de 95.000 Dalton de su propio receptor. Ciencia 215: 185–187

Kasuga M, Fujita-Yamaguchi Y, Blithe DL, White MF, Kahn CR (1983) La actividad de la proteína quinasa específica de tirosina está asociada con el receptor de insulina purificado. Proc Natl Acad Sci USA 80: 2137–2141

Petruzelli L, Herrera R, Rosen OM (1984) El receptor de insulina es una tirosina proteína quinasa insulinodependiente: copurificación de la actividad de unión a insulina y la actividad de proteína quinasa hasta la homogeneidad de la placenta humana. Proc Natl Acad Sci USA 81: 3327–3331

Carpenter G, King L Jr, Cohen S (1979) Mejora rápida de la fosforilación de proteínas en la preparación de la membrana celular A-431 mediante el factor de crecimiento epidérmico. J Biol Chem 254: 4884–4891

Nishimura J, Huang JS, Deuel TF (1982) El factor de crecimiento derivado de plaquetas estimula la actividad de la proteína quinasa específica de tirosina en las membranas celulares de ratones suizos 3T3. Proc Natl Acad Sci USA 79: 4303–4307

Frackleton AR, Tremble PM, Williams LT (1984) Evidencia de la fosforilación de tirosina estimulada por el factor de crecimiento derivado de plaquetas del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas in vivo. J Biol Chem 259: 7909–7915

Jacobs S, Kull FC, Cuatrecasas P (1983) La monensina bloquea la maduración de los receptores de insulina y somatomedina C: Identificación de los precursores del receptor. Proc Natl Acad Sci USA 80: 1228–1231

Rubin J, Shia MA, Pilch P (1983) Estimulación de la fosforilación específica de tirosina in vitro por el factor de crecimiento similar a la insulina I. Nature 305: 438–440

Sherr CJ, Rettenmeier CW, Sacca R, Roussel MF, Look AT, Stanley ER (1985) El producto protooncogénico c-fms está relacionado con el receptor del factor de crecimiento de fagocitos mononucleares, CSF-1. Celda 41: 665–676

Rosen OM, Herrera R, Olowe Y, Petruzzelli LM, Cobb MH (1983) La fosforilación activa el receptor de insulina tirosina proteína quinasa. Proc Natl Acad Sci USA 80: 3237–3240

Yu KT, Czech M (1984) La fosforilación de tirosina de la subunidad β del receptor de insulina activa la actividad tirosina quinasa asociada al receptor. J Biol Chem 259: 5277–5286

Herrera R, Rosen OM (1986) Autofosforilación del receptor de insulina in vitro. J Biol Chem 261: 11980–11985

White MF, Maron R, Kahn CR (1985) La insulina estimula rápidamente la fosforilación de tirosina de una proteína Mr-185.000 en células intactas. Naturaleza 318: 183–186

Izumi T, White MF, Kadowaki T, Takaku F, Akanuma Y, Kasuga M (1987) El factor de crecimiento similar a la insulina I estimula rápidamente la fosforilación de tirosina de una proteína Mr 185.000 en células intactas. J Biol Chem 262: 1282–1287

Gibbs EM Lienhard G (1986) El transportador de glucosa en los adipocitos 3T3-L1 se fosforila en respuesta al éster de forbol pero no en respuesta a la insulina. J Biol Chem 261: 16597–16603

Rees-Jones R, Taylor S (1985) Un sustrato endógeno para la tirosina quinasa asociada al receptor de insulina. J Biol Chem 260: 4461–4467

Haring HU, White MF, Machicao F, Ermel B, Schleicher E, Obermaier B (1987) La insulina estimula rápidamente la fosforilación de una proteína de membrana de 46 kDa en residuos de tirosina, así como la fosforilación de varias proteínas solubles en células grasas intactas. Proc Natl Acad Sci USA 84: 113–117

Morgan DO, Ho L, Korn LJ, Roth RA (1986) La acción de la insulina está bloqueada por un anticuerpo monoclonal que inhibe la quinasa del receptor de insulina. Proc Natl Acad Sci USA 83: 328–332

McClain DA, Maegawa H, Lee J, Dull TJ, Ullrich A, Olefsky JM (1987) Un receptor de insulina mutante con tirosina quinasa defectuosa no muestra actividad biológica y no sufre endocitosis. J Biol Chem 262: 14663–14671

Chou CK, Dull TJ, Russell DS, Gherzi R, Lebwohl D, Ullrich A, Rosen OM (1987) Los receptores de insulina humana mutados en el sitio de unión de ATP carecen de actividad de proteína tirosina quinasa y no median los efectos posreceptores de la insulina. J Biol Chem 262: 1842–1847

Backer JM, Kahn CR, White MF (1989) Fosforilación de tirosina del receptor de insulina durante la internalización estimulada por insulina en células de hepatoma de rata. J Biol Chem 264: 1694-1701

Carpentier J-L, White MF, Orci L, Kahn CR (1987) Visualización directa del receptor del factor de crecimiento epidérmico fosforilado durante su internalización en células A-431. J Cell Biol 105: 2751–2762

Gorden P, Freychet P, Carpentier J-L, Canivet B, Orci L (1982) La degradación ligada al receptor de la insulina 125 I está mediada por la internalización en hepatocitos de rata aislados. Yale J Biol Med 55: 101–112

Duckworth WC, Runyan KR, Wright RK, Halban PA, Solomon SS (1981) Degradación de insulina por hepatocitos en cultivo primario. Endocrinología 108: 1142-1147

Geiger D, Carpentier J-L, Gorden P, Orci L (1989) La regulación descendente de los receptores de insulina está relacionada con la internalización de la insulina. Exp Cell Res (en prensa)

Carpentier J-L, Dayer JM, Lang U, Silverman R, Orci L, Gorden P (1984) Regulación descendente y reciclaje del efecto de los receptores de insulina de la monensina en linfocitos IM-9 y células de tipo monocito U-937. J Biol Chem 259: 14180–14195

Kasuga M, Kahn CR, Hedo JA, Van Obberghen E, Yamada KM (1981) La pérdida de receptor inducida por insulina en linfocitos humanos cultivados se debe a la degradación acelerada del receptor. Proc Natl Acad Sci USA 78: 6917–6921

Davies PJA, Davies DR, Levitzki A, Maxfield FR, Milhaud P, Willingham MC, Pastan IH (1980) La transglutaminasa es esencial en la endocitosis mediada por receptores de α2-macroglobulina y hormonas polipeptídicas. Naturaleza 283: 162-167

Haigler HT, Willingham MC, Pastan IH (1980) Inhibitors of 125 I-epidermal growth factor internalization. Biochem Biophys Res Commun 94: 630–637

Klausner RD, Harford J, Van Renswoude J (1984) La internalización rápida del receptor de transferrina en las células K562 se desencadena por la unión del ligando o el tratamiento con un éster de forbol. Proc Natl Acad Sci USA 81: 3005–3009

Iacopetta B, Carpentier J-L, Pozzan T, Lew DP, Gorden P, Orci L (1986) Papel del calcio intracelular y la proteína quinasa C en la endocitosis de transferrina e insulina por células HL60. J Cell Biol 103: 851–856

Changelian PS, Jack RM, Collins LA, Fearon DT (1985) PMA induce la internalización independiente del ligando de CR1 en neutrófilos humanos. J Immunol 134: 1851–1858

Hari J, Roth RA (1987) Internalización defectuosa de la insulina y su receptor en células que expresan receptores de insulina mutados que carecen de actividad quinasa. J Biol Chem 262: 15341–15344

Carpentier J-L, Van Obberghen E, Gorden P, Orci L (1981) Unión, redistribución de la membrana, internalización y asociación lisosómica del anticuerpo anti-receptor de insulina 125 I en linfocitos humanos cultivados con IM-9: una comparación con insulina 125 I. Exp Cell Res 134: 81–92

Azakawa K, Grunberger G, McElduff A, Gorden P (1985) Fosforilación de receptores de hormonas polipeptídicas: ¿hay un papel en la endocitosis mediada por receptores? Endocrinología 117: 631–637

Backer JM, Kahn CR, White MF (1989) La fosforilación de tirosina del receptor de insulina no es necesaria para la internalización del receptor: estudios en células tratadas con 2,4-dinitrofenol. Proc Natl Acad Sci USA 86: 3209–3213

Triscitta V, Wong K-Y, Brunetti A, Scalisi R, Vigneri R, Goldfine ID (1989) Endocitosis, reciclaje y degradación del receptor de insulina. J Biol Chem 264: 5041–5046

Watts C (1985) Endocitosis rápida del receptor de transferrina en ausencia de transferrina unida. J Cell Biol 100: 633–637

Carpentier JL, Gorden P, Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS, Cohen S, Orci L (1982) Co-localización de 125 I-factor de crecimiento epidérmico y ferritina-lipoproteína de baja densidad en fosas recubiertas: un estudio de microscopio electrónico cuantitativo en condiciones normales y fibroblastos humanos mutantes. J Cell Biol 95: 73–77

Carpentier JL, Robert A, Grunberger G, Van Obberghen E, Freychet P, Orci L, Gorden P (1986) La endocitosis de hormonas polipeptídicas mediada por receptores es un proceso regulado: inhibición de la internalización de [125 I] yodoinsulina en la diabetes hipoinsulinémica de ratas y hombre. J Clin Endocrinol Metab 63: 151-155

Grunberger G, Geiger D, Carpentier J-L, Robert A, Gorden P (1989) Endocitosis de insulina rechazada por el receptor. Inhibition of ( 125 I) Iodoinsulin internalization in insulin resistant diabetic states of man. Acta Endocrinol (in press)

Comi RG, Grunberger G, Gorden P (1987) The relationship of insulin binding and tyrosine kinase activity of the insulin receptor is altered in type II diabetes. J Clin Invest 79: 453–462


Agradecimientos

The present study was funded by Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP), National Counsel of Technological and Scientific Development (CNPq), and Obesity and Comorbidities Research Center (OCRC). FAPESP, CNPQ and OCRC had no role in the design and analysis of the study or in the writing of this article.

The authors' contributions are as follows: R. L. C. and L. F. R. designed the study R. L. C., L. F. R., R. C. S. B. and A. P. G. C. conducted the study R. L. C., L. F. R., E. M. C. and A. C. B. analysed the data R. L. C. and L. F. R. wrote the article E. M. C. and A. C. B. reviewed the article L. F. R. had primary responsibility for the final content. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final.


Ver el vídeo: RECEPTOR DE INSULINA (Octubre 2022).